دراسة وظيفية و جزيئية لبعض المورثات الايضية للنساء المصابات بسرطان الثدي والخاضعات للعلاج بعقار التاموكسيفين

اطروحة دكتوراه

اسم الباحث : إيناس عبد الكريم جبار

الكلية : كلية التربية للعلوم الصرفة

الاختصاص : علوم الحياة/علم الحيوان

سنة نشر البحث : 2015

تحميل الملف : اضغط هنا لتحميل البحث

يعد سرطان الثدي غالبا من الإمراض المعتمدة على فعل الهرمونات وخاصة هرمون الاستروجين , لذلك صممت هذه الدراسة لغرض بحث دور عقار التاموكسيفين وتأثيره على هذا الهرمون بالإضافة إلى دراسة النمط الوراثي لبعض المورثات الايضية المسؤولة عن ايض التاموكسيفين عند النساء في العراق.

تضمنت هذه الدراسة 100 امرأة مصابة بسرطان الثدي ويخضعن للعلاج ( التاموكسيفين) , و 30 امرأة سليمة ظاهريا يراجعن مركز الكشف المبكر لسرطان الثدي.

تراوحت أعمار النساء من المجموعتين بين 20-80 سنة جمعت عينات من الدم لغرض إجراء قياس بعض الهرمونات الداخلية مثل هرمون الاستروجين ,هرمون الشحمون الخصوي ,هرمون الحليب ,إنزيمات الكبد ,بعض معايير الدم الأخرى , والنمط الوراثي للمورثات CYP2D6, CYP3A4 , CYP3A5 )).

أظهرت نتائج هذه الدراسة إن أعلى نسبة مئوية للإصابة بمرض سرطان الثدي للنساء في الفئة العمرية ( 41-60 ) وبنسبة 58% إضافة إلى أن المدى العمري للنساء لمجموعة المرضى والأصحاء يبدأ الحيض لديهن بعمر ( 10 – 13 سنة ) وبنسبة 68% للمرضى و 63.33% للأصحاء كما أظهرت النتائج إن 88% من النساء هن متزوجات لمجموعة المرضى ولمجموعة الأصحاء 53.3% كما إن ن 51.13% من المرضى كان عمر الزواج ضمن الفئة 10 – 20 سنة .

وجدت الدراسة إن نسبة 32% من مجموعة المرضى ممن يمتلكون تاريخا عائليا للآصابة بمرض سرطان الثدي بينما 68% من الذين لا يمتلكون تاريخا عائليا.

أظهرت نتائج هذه الدراسة انخفاضا معنويا في مستويات هرمون الاستروجين بعد إن تم  إزالة الورم وحقن المبيض بنظائر هرمون LHRH والعلاج الكيمياوي وأخيرا عقار التاموكسيفين بجرعة 20 ملغم / اليوم أما هرمون الحليب وهرمون الشحمون الخصوي لم تظهر لهم أي فروق معنوية بين مجموعة المرضى والأصحاء كذلك إنزيمات الكبد وألبومين والكلوبيولين والفايبرينوجين أما الكوليستيرول الكلي والبروتين الدهني المنخفض الكثافة LDL فقد اظهرا ارتفاعا معنويا في مجموعة المرضى و انخفاضا معنويا في البروتين الدهني المرتفع الكثافة HDL.

كما أظهرت دراسة النمط الوراثي  للمورث CYP2D6*4 إن معظم العينات لم تهضم وقد يرجع السبب إلى قلة وجود هذا الاليل أما العينات المهضومة فقد كانت معظمها من نوع متجانس الزيجوت (qq) بنسبة 45% والذي يكون مسؤولا عن إنتاج الإنزيم الايضي ضعيف الفعالية في ايض عقار التاموكسيفين (OR = 1 ) كما لوحظ عدم وجود فروق معنوية بين مجموعة الأصحاء ومجموعة المرضى أما المورث CYP3A4*1B لم يحدث هضم لمعظم العينات أما العينات المهضومة فقد كانت معظمها من نوع متجانس الزيجوت (pp) النوع البري 77.7% OR=1.43  و المورث CYP3A5*3 العينات المهضومة فقد كانت معظمها من نوع متجانس الزيجوت (pp) النوع البري (63%)  ويليه نوع المتباين الزيجوت,  مع عدم وجود فروق معنوية بين الأنواع.

ونستنتج من هذه الدراسة إن لعقار التاموكسيفين تأثيرا خافضا لهرمون الاستروجين الذي يعتبر المسبب الرئيسي لسرطان الثدي في الحالات المدروسة إضافة إلى عدم هضم معظم العينات للمورث CYP2D6 وذلك ترجع إلى احتمال انعدام وجود الاليل *4 أو لحدوث فشل في التقطيع وان النساء اللاتي يحمل النمط الوراثي الطافر ( qq) المسؤل عن إنتاج إنزيم ضعيف الفعالية وبالتالي ايض فقير وجب تغير العقار لديهن وإيجاد عقار أكثر فعالية.

Physiological and molecular study of some metabolic gene of breast cancer women Subjected to treatment with tamoxifen

Breast cancer is frequently a hormonally dependent cancer especially estrogen , therefore, this study was designed For the purpose of studying  the role of the drug tamoxifen and its impact on this hormone in addition to studying the genotype of some metabolic genes responsible for a metabolism of tamoxifen in women in Iraq.

This study involved 100 women with breast cancer and undergoing treatment (tamoxifen), and 30 healthy women apparently.

The two groups of women ages ranged from 20-80 years old collected blood samples for the purpose of measuring some internal hormones such as estrogen, testosterone , prolactin hormone, liver enzymes, other blood parameters , and the genotype of CYP2D6, CYP3A4 , CYP3A5 genes  .

The results showed that the highest percentage of breast cancer for women in the age group (41-60) and by 58% in addition to the largest number of women patients and the healthy group begins menstruation to have aged (10-13 years) and 68% of patients and 63.33 % of the healthy . The results showed that 88% of patients are married and the healthy group 53.3% and the 51.13% of the patients had marriageable age category 10-20 years.

The study also found that 32% of the patients group who have the family history of breast cancer, while 68% of those who do not have a family history.

The results of this study showed a significant decrease in estrogen levels after it has been removed the tumor and receiving radiation and analogue LHRH and finally a drug tamoxifen The hormones prolactin and testosterone did not show any significant differences between the patient group and healthy as well as liver enzymes, albumin , globulin and fibrinogen The total cholesterol and low cholesterol density LDL may have shown significantly higher in the patients group And significant decrease in high-density cholesterol HDL..

Study the genotype of the gene CYP2D6 * 4 also showed that most of the samples did not digest was due to the lack of the presence of this allele The samples digested was mostly homozygous  (qq) increased slightly to 45%, which is accountable for the production of the enzyme metabolic weak effectiveness of Metabolic Drug tamoxifen (OR = 1) it was also noted there was not significant differences between the HEALTHY group and the group of patients the gene CYP3A4 * 1B digest for most of the samples did not happen either samples digested were mostly homogeneous type heterozygous (pp) wild-type 77.7% OR = 1.43, and the gene CYP3A5 * 3 digested samples were mostly homogeneous type heterozygous (pp) wild-type (63%), followed by the differential type, with no significant differences between the species.

We conclude from this study that the drug tamoxifen effect lowering of estrogen, which is the main cause of breast cancer in the cases studied in addition to not digest most of the samples of the gene CYP2D6 and that due to the possibility of lack of allele * 4, or a failure occurs in cutting and women who carry the genotype mutant (qq) that responsible  for the production of an enzyme effectiveness is weak and therefore metabolize poor property shall have to change and to find more effective drug.