تحضير بوليمرات دوائية جديدة ذات شبكة ثلاثية الأبعاد كنظام لتوصيل الدواء

أ.د. محمد ناظم بهجت و م.م. زهراء مشتاق عبد الأئمة
كلية التربية للعلوم الصرفة

على مدى العقود القليلة الماضية , حقق البوليمر الهلامي تنمية كبيرة بسبب التطور في المجال التقني , حيث أدى إلى استخدامه في العديد من التطبيقات الطبية الحيوية, بما في ذلك الإطلاق المسيطر عليه , حيث إن هناك العديد من الأبحاث على البوليمرات الهلامية, والتي صممت على أساس توصيل البروتين , بسبب تزايدّ الاحتياجات الطبية والصيدلانية, حيث تلعب النمذجة الرياضية دوراً مهما في تسهيل تصميم شبكة البوليمر الهلامي , من خلال تحديد المعايير الأساسية وآليات إطلاق الجزيء ( 1). إن البوليمر الهلامي هو شبكة بوليمرية تمتص الماء بكميات كبيرة وتكون غير قابلة للذوبان في الماء , يعود هذا إلى التشابك الكيميائي للسلاسل البوليمرية , وقادرة على الحفاظ على تركيبها الثلاثي الأبعاد بصورة مميزة, لذا فهي تدعى بالبوليمرات الهلامية المحبة للماء, و لها صفات فيزيائية فريدة جعلتها مفيدة للتطبيقات الحيوية بما في ذلك توصيل البروتين, وهي من المركبات الأولى المصممة للاستخدام الطبي في وقت مبكر , حيث أجريت العديد من البحوث على البوليمر الهلامي تهدف إلى تطويره , و قد تنوعت طرائق تطوير البوليمرات الهلامية , فتم إدخال تعديل على تصميم وتشكيل البوليمرات البيولوجية و البوليمر الهلامي الحساس ذات التحرر المسيطر عليه و من ثم استخدامه في التطبيقات العملية (2 ). إن سبب نجاح البوليمرات الهلامية في هذه التطبيقات يعود إلى توافقها مع الطرائق الحيوية , وقوة طبيعتها الناعمة , حيث أن هذه الخصائص تجعل البوليمرات الهلامية مماثلة للأنسجة البيولوجية ومنع تدهور الخلية , وعلاوة على ذلك فإن قدرة استيعابها للماء يسهل إقامة الخلايا أو جزيئات المائية للبروتينات والببتيدات داخل الشبكة البوليمرية , للبوليمر الهلامي استخدامات طبية عديدة , كما في مجال طب العيون , حيث استخدمت في تحضير العدسات اللاصقة وأيضا استخدمت في علاج ثقب طبلة الإذن , حيث يستخدم غطاءً لطبلة الأذن المثقوبة , وكذلك يستخدم في جراحة التجميل وفي مجال توصيل البروتين ,أدى التقدم الكبير في البيولوجيا الجزيئية والتكنولوجيا الحيوية إلى إنتاج كميات كبيرة من العلاجات البروتينية (3), تعمل البوليمرات الهلامية على اطلاق البروتين في الوقت المناسب , في الموقع المناسب , والجرعة المناسبة, إن القيمة المضاعفة لفاعلية البوليمر الهلامي تساعد على تحسين عملية توصيل البروتين بصورة سليمة والمحافظة على راحة وسلامة المريض , والأساس المنطقي لاستخدام البوليمر الهلامي , نظم لتقديم البروتينات بطريقة جيدة ويتم اطلاق البروتين المغلف بطريقة تخضع للسيطرة على مدى طويل من الزمن , فعند زيادة مستوى الاطلاق فإنه من الممكن أن تخفض بصورة تلقائية ومسيطر عليها ومْن ثمّ المحافظة على تركيز البروتين بالمستوى الأمثل لأطول حقبة زمنية ممكنة (4). تتكون البوليمرات الدوائية الهلامية من جزيئات كبيرة مكونة من عدة الاف من الذرات تكون ذات شبكة ثلاثية الابعاد ((3D تستخدم كعوامل علاجية فعالة وتكون غير سامه وذات انتقائية اكبر ,البوليمرات الدوائية اصبحت ذات اهمية متزايدة في التطبيقات الصيدلانية وخاصة في مجال ايصال الدواء, استعملت لإخفاء الطعم الكرية للدواء ولتعزيز استقرار الدواء وايضا لإطالة عمر التحرر الدوائي ,استخدمت ايضا كوسيلة لتنظيم افراز ومن ثمة امتصاص الجسم لبعض الادوية اذ يغلف الدواء بطبقة رقيقة من هذا البوليمرو تتحلل ببطء مما يسمح بإفراز الدواء داخل الجسم وفق اليه زمنية محددة وبهذا يعمل البوليمر كنظام لحمل الادوية وتوصيلها, ايضا تميزت البوليمرات الدوائية بأستهداف الخلايا والانسجة المصابة دون ان تسبب اضرار جانبية ويمكن ازالتها عن طريق المسارات الايضية وطرحها خارج الجسم ,تأخذ عن طريق الفم ,الجلد والاستنشاق, وان بعض هذه البوليمرات يمكن استخدامها بكفاءة عالية لمعالجة الاورام السرطانية وذلك عن طريق اقفال الشعيرات الدموية الدقيقة التي تغذي الاورام السرطانية ,وبعد ذلك بمدة معينة يتحلل البوليمر ويخرج من الجسم لكن بعد ان يقيم حصارا فعالا على الورم , ايضا استخدم البوليمر كدواء فعال من خلال تطوير ادوية بوليمرية لعزل الاصناف ذات لأوزان الجزيئة الواطئة مثل حوامض الصفراء والفوسفات والحديد اضافتا الى تفاعلاتها متعددة التكافؤ لتقييد السموم والفيروسات والبكتريا, يتميز البوليمر المحمل بالبروتين بانه غير مضاد للبروتين او الجسم المضيف وكذلك متطابق بايلوجيا (5). تستخدم البوليمرات حاليا في مجالات طبية عديدة منها أنظمة التحرر الدوائي ,يمكن حل أهم المشاكل التي ترافق اخذ الأدوية من خلال تقنية أنظمة التحرر الدوائي , إذ يتم من خلالها السيطرة على تركيز الدواء في أنسجة الجسم حيث إن التراكيب الدوائية تكون محمولة على الشبكة البوليمرية ويتم انتقال المادة الفعالة او الدواء إلى انسجة الجسم بفعل توازني تحدده حاجة الجسم وبذلك يبقى تركيزها ثابت نسبيا ولفترة زمنية طويلة نسبيا . كما ويمكن ربط أكثر من مركب دوائي على الشبكات البوليمرية وبذلك يستغنى عن تناول عدة أدوية في آن واحد .تعتمد سرعة التحررالدوائي من الشبكة البوليمرية على درجة التشابك بين السلاسل البوليمرية المتضمنة في هيكلها الرئيسي و على بعض انواع الادوية ونوع الارتباط اذا كان استري او إمايدي او اي مجموعة اخرى كذلك يعتمدعلى درجة الانتفاخ للبوليمر , لذلك فان اللجوء لاستعمال الادوية البوليمرية ازدات في الاونة الاخيرة بسبب تدهور العديد من الانواع المختلفة من الادوية حيث تكون مفيدة في التوزيع والتسليم المسيطر علية بالوقت المحدد مثل الادوية المضادة للالتهابات والمضادات الحيوية وادوية العلاج الكيميائي ومواد التخدير واللقاحات ,من الممكن ان يكون الدواء محمل او مغلف داخل الشبكة البوليمرية أو ممزوج بها ,لينتج أنواعا مختلفة من انظمة اطلاق الدواء أو المادة الفعالة من طبقة البوليمر الهلامي لتقوم بدورها العلاجي, مثل نظام التحكم بالانتشار,نظام التحكم بالانتفاخ ,نظام التحكم كيميائيا ونظام الاستجابة للبيئة المحيطة (6) , تحضر البوليمرات الدوائية بعدة طرق من اهمها طريقة الخزن تتضمن تحميل الدواء أو المادة الفعالة داخل الشبكة البوليمرية او طريقة القالب المتضمنة مزج الدواء أو المادة الفعالة مع الشبكة البوليمرية ,وتعتبر هذه الطرق هي الاكثر شيوعا في انظمة توصيل الدواء المبنية على البوليمر الهلامي, تتم طريقة الخزن لتحضير البوليمرات الدوائية المشتركة الجديدة من خلال مزج مونومير كحول البينتااريثريتول مع مونومير حامض الفوماريك , بعدها تم تسخين المزيج بحذر الى درجة حرارة 140 درجة مئوية ,لغرض الحصول على شراب قوامي واضح ,مع اضافة 15 مل من الزايلين على شكل دفعات في كل دفعة قطرتين لسحب الماء المتكون من عملية الاسترة , تم ايقاف التسخين بعد 60 دقيقة عند 180 درجة مئوية لسحب الماء المتكون.بعد ذلك برد المزيج الى درجة حرارة 50 درجة مئوية مع اضافة الهايدروكينون.تم اختبار البوليمر الدوائي الهلامي باضافة محلول بيكاربونات الصوديوم كانت نتيجة الاختبار سلبية لعدم وجود حامض غير متفاعل. اماعند 55 درجة مئوية اضيف على التوالي ثلاثة مولات مختلفة من حامض الاكريليك الى البوليمر الهلامي المحضر حصلنا على شراب قوامي لثلاثة بوليمرات دوائية )7),حملت هذه البوليمرات الدوائية ببروتين الالبومين في الوسطيين الحامضي والقاعدي (pH=2.2 , pH=8) عند درجة حرارة ثابتة 310 كلفن درجة حرارة جسم الانسان , بعدها اطلق بروتين الالبومين من البوليمرات الهلامية المحمله بالالبومين ايضا في الوسطيين الحامضي والقاعدي (pH=2.2, pH=8) عند درجة حرارة ثابتة 310 كلفن , تمت عملية اطلاق الالبومين من خلال الخروج او الانتشار الثابت لبروتين الالبومين من داخل الشبكة البوليمرية الهلامية عند اتصال الشبكة البوليمرية الهلامية بالماء يخترق الماء طبقة البوليمر الهلامي ودخوله ليقوم بدوره بأذابة بروتين الالبومين ,ليوفر تركيزا مساويا لتركيز المحلول المشبع (Saturation solubility of the drug Cs) , عند وصول تركيز الالبومين لتلك النقطة (Cs), ينتشر الالبومين من داخل طبقة البوليمر الهلامي للخارج ,وعندها يحدث انخفاض لتركيز الالبومين داخل البوليمر الهلامي ,ليقوم الماء بإذابة المزيد من الالبومين ليصل لنقطة Cs , وهكذا حصلنا على إمداد ثابت بتركيز ثابت من الالبومين ,حيث ان الالبومين لن يخرج من شبكة البوليمر إلا عند نقطة Cs الثابتة,بتحقيق التوازن بين خروج الالبومين من طبقة البوليمر الهلامي وإذابة المزيد من الدواء داخل طبقة البوليمر الهلامي(8). ايضا بالإمكان اطلاق بروتين الالبومين من الشبكة البوليمرية من خلال الاستجابة لبعض التغيرات الموجودة في البيئة المحيطة للبوليمر الهلامي ,مثل التغير في الدالة الحامضية (pH) يمكن للبوليمر الهلامي الاستجابة لدالة حامضية معينة دون غيرها لنقل الدواء الى العضو المراد او المكان المطلوب من خلال تغير حجم البوليمر الهلامي مع تغيير الدالة الحامضية pH)) (9 ),من هذا استنتجنا ان تحميل بروتين الالبومين وكذلك اطلاق الالبومين من البوليمرات الهلامية الدوائية في الوسط القاعدي (pH=8.0) تكون اكثر فعالية من الوسط الحامضي (pH=2.2) هذا يدل على ان فعالية البوليمر الدوائي الهلامي المشترك الجديد في تحميل و اطلاق الالبومين في الوسط القاعدي اعلى من الوسط الحامضي(10).

المصادر
(1) Illum L.; J. Pharm.Sci.; 96(3) ; 473-483; (2007)
(2) Alge D.L.; Azagarsamy M.A.; Donohue D.F. and Anseth K.S.; Biomacromolecules ; 14; 949-953; (2013)
(3)Farrugia and Albert; Transfusion Medicine Reviews ; 24(1) ; 53-63; (2010)
(4)Patel HB.; Patel HL.; Shah ZH. and Modasiya MK. ;Am J Pharm Res.;1:19-38; ( 2011)
(5) Caló E. and Khutoryanskiy V.V.; European Polymer Journal; Vol. 65; pp.252-267;(2015)
(6) Li Z. and Guan J. ; Expert opinion on drug delivery.; 8: 991-1007; (2011)
(7) Garima Singh; Alka Lohani and Shiv Sankar Bhattacharya ; J. funda. and pharma. Rese. ; 2: 35-48; (2014)
(8) Ahmed EM. ; Journal of advanced research; Vol. 6 ; Issue 2; 105–121; (2015)
(9) Mohammad AL-Baiati; Journal of Global Pharma Technology; 9(5):1-10; (2017)
(10)Abd Al-Aama Z.M and Mohammad N. Al-Baiati; J. Pharma. Sci. and Res.; 10(4):723;(2018)