العكبر: المضاد الأقوى للسرطان

أ.د. ياسمين خضير خلف الغانمي
كوثر نعمه نجم السعدي
كلية التربية للعلوم الصرفة – قسم علوم الحياة – جامعة كربلاء

يختلف تكوين ورائحة ولون العكبر propolis والخصائص الدوائية من خلية إلى أخرى اعتماداً على المصدر النباتي والموسم وأنواع النحل والظروف الجغرافية السائدة في الموقع الذي يجمع منه نحل العسل الراتنج (Wali et al., 2017). يتكون العكبر بصورة عامة من مواد نباتية (50%) والشمع (30%) والزيوت الأساسية (10%) وحبوب اللقاح ( 5%)، ومواد أخرى مختلفة (5%) [2]. وذكر [3] انه يحتوي (55%) راتنجات (10%) زيوت عطرية (5%) شمع ( 5%) حبوب لقاح.
فالعكبر مادة طبيعية صمغية لزجة القوام مشتقة بشكل أساسي من الأشجار والشجيرات وبراعم الزهور وهي غنية بالشمع وحبوب اللقاح ولعاب النحل [4].
يوجد العكبر بالوان مختلفة كالأصفر، والبني، والبني المخضر، والبني الداكن، والأخضر، والأحمر، والرمادي والأسود، ويختلف ملمسها وتركيبها اعتماداً على موقع خلايا النحل والنباتات المحلية [5][6].
للعكبر رائحة عطرية مريحة واذا تم حرقة اصدر رائحة ممتعة جدا خليط من عدة مواد تشبه الراتنج risin like material ذات مذاق لاذع [6]. وهو لا يذوب بصورة مباشرة في الماء، بل يذوب جزئيا في الاستون الكحولات، النشادر البترين، الكلوروفورم وثلاثي كلوروايثيلين او مزيج من مختلف هذه المذيبات، ذو متانه متغيره بتغير درجة الحرارة اذا سخن ببطئ في حمام مائي ينقسم الى قسمين طبقة تطفو على السطح وهو الشمع والطبقة الاخرى تسقط الى اسفل الوعاء ذات قوام لزج، صلب ويتفتت عند درجة 15 درجة مئوية، طري وقابل للتشكيل عند حدود درجة حرارة 30 درجة مؤية واذا تم تسخينه على النار لدرجة 45 درجة مئوية يفقد مفعوله العلاجي، وينقص مفعوله العلاجي عند تعرضه للهواء والضوء [6].
يجب استخراجه بمركبات مختلفة لاستخدامه في الفحوصات الحيوية، المركبات الأكثر استخدامًا للاستخراج هي الإيثانول والميثانول والزيت والماء [7]. وأظهرت النتائج أن الماء المستخدم في عملية الاستخراج يستخلص أقل كمية من المركبات الفينولية للعكبر الخام، البروبيلين غليكول المرتبة الوسطى، اما الإيثانول يستخلص أعلى كمية، كما ان (التحريك، درجة الحرارة) تساهم في زيادة محتوى الاستخلاص من المركبات الفينولية [8].
تم تحديد حوالي 500 مركب للعكبر حتى الآن والتركيب الكيميائي الرئيسي الموجود في العكبر هو مركبات الفلافونويد والتربينويد والفينول والإستر إلى جانب ذلك تم تحديد البوليفينول مثل فينيل بروبانويد والشالكون والتربينين والكومارين والأحماض العطرية وإستراتها، ويعتبر العكبر واحدة من أغنى مصادر مركبات متعدد الفينول والفلافونويد والأحماض الفينولية (Wali et al., 2017) [9].
اثبتت بعض التجارب ان تخزينه لفترة طويلة لا ينقص من كمية المركبات الكيميائية المكونة له ولا من فعاليتها المضادة للبكتريا [10]. يتم تخزين العكبر الخام مجمداً لعدة سنوات في حاوية محكمة الغلق ولكن من الممكن أن تضيع بعض الخصائص التأزرية للعكبر أثناء التجفيف بالتجميد. ويعود ذلك لأن العكبر مستقر تماماً. حيث أن العكبر ومستخلصاته تعمل كمادة حافظة معتدلة بسبب أنشطتها المضادة للأكسدة والميكروبات والتي تطيل العمر الافتراضي لبعض المنتجات. فمدة صلاحية المستخلص الإيثانولي للعكبر هي ثلاث سنوات بعد التعبئة، أما بالنسبة لمخاليط العسل والعكبر فهي سنتان بعد تعبئة المنتج [11].
على الرغم أنه يوفر العديد من الفوائد الطبية والصناعية لا يستعمل كباقي المنتجات الطبيعية لأنه مادة صعبة الذوبان ويجب ان يستخلص بطرق علمية تحفظ المواد العلاجية فيه ويجب على المرء أن يتذكر قبل استخدامه أنه قد يؤدي إلى خطر الإصابة بالحساسية [12][13][6]. تشير الدراسات السابقة الى احتمال حدوث تفاعل تحسسي أثناء استخدامه، الحساسية من العكبر ليست ظاهرة شائعة ولكن هناك مجموعات أكثر عرضة للتوعية مثل النحالين وأفراد أسرهم الذين هم أكثر عرضة للتلامس مع العكبر [14]. يجب اتخاذ بعض الاحتياطات في حالة وجود مسببات الحساسية المرتبطة بمنتجات النحل وفي إيجاد الجرعة الصحيحة المأخوذة [15]. كما أظهر العكبر أيضاً تأثيرات مضادة للحساسية مما يشير إلى أمكانية استخدامه كعامل مساعد في اللقاحات ويحدث هذا التأثير بوجود تراكيز عالية من العكبر أعلى من (300 مجم/ مل) بينما في التراكيز المنخفضة ينعكس التأثير [16].
تُعزى تأثيرات إزالة الجذور الحرة ومضادات الأكسدة إلى المركبات الفينولية الموجودة في العكبر (الفانيليك، الكوماريك، الكافيين، الفيروليك) عند وصولها إلى سطح الجلد وبعد اختراق البشرة والأدمة يمكن أن تساهم في حماية الجلد من التأثير الضار للجذور الحرة التي تتشكل تحت الأشعة فوق البنفسجية وشيخوخة الجلد المبكرة [17].
المكونات النشطة للعكبر التي تم تحديدها حتى الآن تشمل متعدد الفينول والفلافونويد هذه المركبات لها خصائص وقائية للقلب والأوعية الدموية ومضادات للأكسدة والتصلب والالتهابات ومضادة لتكوّن الأوعية السرطانية [18].
السرطان
السرطان مرض خبيث يصيب خلايا وانسجة واعضاء الجسم ويسبب اختلال في وظائفها يتمثل بكتله من نسيج شاذ يتولد عن طفرات في الجينات الخلوية المتحكمة بنمو الخلايا وتسبب موتها يطلق عليها الجينات الطافرة او الورمية Oncogenes اول من اطلق اسم السرطان على الاورام الخبيثة في الجسم هو ابو القاسم خلف بن عباس الزهاوي (936-1013) مصطلح السرطان يستخدم لوصف انواع متعددة من الاورام الخبيثة (Tumor, Malignant, Neoplasm) تتميز الاورام الخبيثة بقابليتها على الانتشار وغزو الخلايا والانسجة الطبيعية وتحطيم الخلايا الطبيعية ولها قابلية الانتشار بطاقة غير محدودة الى اجزاء اخرى من الجسم ولا تتوقف بانقطاع العوامل المسببة والمحفزة لنموها على العكس من الورم الحميد (Benign Tumor) الذي لا ينتشر الى اجزاء أخرى من الجسم )الموصلي, 2013(. قد يصيب أي عضو من اعضاء جسم الانسان كسرطان الرئة وسرطان الكبد وسرطان العظام وسرطان الدم وسرطان الدماغ، تختلف جميعها اختلافاً جذرياً في طبيعتها وكيفية نشأتها وطرق انتشارها ونموها وكذلك في تشخيصها وأيضاً في اساليب علاجها [20].
يعد السرطان من بين الأسباب الرئيسية للمرض والوفيات في جميع أنحاء العالم حيث بلغ اجمالي حالات الاصابة في العالم (1931590) حالة، بنسبة (10%) والوفيات (935173) حالة، بنسبة (%9.4) لسنة 2020 (WHO,2020)
اما إجمالي حالات الاصابة بمرض السرطان في العراق قد بلغت (29023) و (31502) لسنتي 2017 و 2018 على التوالي اما وفيات الامراض السرطانية قد بلغت (7145) و (10293) لسنتي 2017 و 2018 على التوالي [21]. مع زيادة معدل الإصابة بالسرطان في جميع أنحاء العالم لا تزال هناك حاجة حقيقية للاهتمام بتطوير عقاقير جديدة فعالة وتصميم علاجات مركبة ذات تأثيرات جانبية قليلة أو معدومة توفرها المواد الكيميائية النباتية التقليدية في الوقاية والعلاج الكيميائي ضد السرطان تتميز بقدرتها على بدء الموت المبرمج وتوقف دورة الخلية في الخلايا السرطانية [22][23][24].
لذلك اتجه الباحثون الى طرق علاجية بديلة باستخدام المنتجات الطبيعية التي تحتوي على الكثير من المركبات الكيميائية ذات الفعالية العالية في علاج السرطان ولزيادة فعالية الجهاز المناعي للمريض لمقاومة الامراض ولأنها تسبب آثارًا جانبية أقل من الأدوية العلاجية الكيميائية [25][26][27][28].
تلعب المركبات الايضية الثانوية للنبات دور لما تمتلكه من خصائص علاجية للسرطان عن طريق تأثيره على قتل او ايقاف الخلايا السرطانية [29] يعد العكبر مادة طبيعية ذات مصدر نباتي مفيد جدًا في دراسات الطب البديل او الطب المكملAlternative or Complementary medicine والطب الشعبي منذ القرن التاسع عشر [10][30][31][3][9]. وطب الأسنان والصيدلة، لاحتوائه على مجموعة واسعة من المركبات التي لها العديد من الأنشطة الحيوية [32][18][33].
أثر العكبر بشكل كبير على الأورام السرطانية لاحتوائه على المركبات النشطة مثل حامض الكافيك إستر الفينيثيل Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) وهو مركب حيوي من خلاصة العكبر المتميز بقدرته على بدء تحفيز مسارات عملية موت الخلايا المبرمج وتأثيرها على تكاثر الخلايا السرطانية، اما الكريسين Chrysin هو مادة فلافون ذات أهمية لتحديد الإشارة الجزيئية المتعلقة بالسرطان، نظرًا لأن الخلايا السرطانية تطور مقاومتها للأدوية المتعددة أثناء العلاج الكيميائي فالعكبر مركباته تعد علاجات بديلة للمواد الكيميائية المستخدمة في علاج السرطان [34][22]. لقد ثبت أن مكوناته سامة للخلايا السرطانية وتحفز موت الخلايا المبرمج في وقد تم العثور على مكونات أخرى للعكبر قادرة على منع تلف الخلايا السليمة وعدم حدوث الطفرات فيها أي تأثيرات وقائية للخلايا السليمة وإظهار خصائص مضادة للأكسدة والبكتيريا والالتهابات [35].
العكبر هو أحد أغنى مصادر الفينولات النباتية، الفلافونويد والأحماض الفينولية تدعم الدراسات الوبائية Epidemiological data مفهوم أن الفينول ومتعدد الفينول في النظام الغذائي آمنة وغير سامة ولها آثار مفيدة طويلة الأمد على صحة الإنسان. يمتلك المستخلص الإيثانولي للعكبر (EEP) Ethanolic Extract of Propolis ومادة متعدد الفينول polyphenols الموجودة فيه تأثيرات مناعية، وقائية، كيميائية ومضادة للأورام. إن تحفيز الموت المبرمج المرتبطة بعامل نخر الورم (TRAIL / APO2L) هو عامل مضاد للسرطان يحدث بشكل طبيعي ويؤدي بشكل انتقائي إلى موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية وليس سامًا للخلايا السليمة. يلعب عامل نخر الورم دورًا مهمًا في المراقبة المناعية immunosurveillance والدفاع ضد الخلايا السرطانية. ومع ذلك، نظرًا لمقاومة الخلايا السرطانية للموت المبرمج بوساطة عامل نخر الورم فمن المهم تطوير استراتيجيات جديدة للتغلب على هذه المقاومة. لقد ثبت أن EEP و polyphenols المعزولة من العكبر انه يزيد موت الخلايا المبرمج الخلايا السرطانية الذي يسببه عامل نخر الورم [36].
سرطان القولونColon Cancer
سرطان القولون والمستقيم ثالث اكثر الامراض شيوعاً في العالم حيث بلغت في عام 2020 (1.93 مليون حالة) وثاني احد اكثر الوفيات شيوعاً في العالم حيث بلغت (935.000 حالة وفاة) .( WHO,2020)
يشير سرطان القولون colon cancer والمستقيم عمومًا إلى جميع الأورام الخبيثة التي تحدث في القولون والمستقيم [37]. وثالث أكثر أنواع السرطانات شيوعًا في العالم. عند كلا الجنسين بعد سرطان الرئه عند الرجال وسرطان الثدي والرئة عند النساء وكذلك السرطان الثالث القاتل من بين كل انواع الاورام الخبيثة [38] [26][39]. حيث يتسبب في وفاة الآلاف سنويًا على الرغم من أن العلاج الكيميائي معروف بأنه علاج فعال لمكافحة سرطان القولون إلا أنه ينتج عنه آثار جانبية شديدة [26]. في السنوات الاخيرة وبعد اكتشاف العوامل المؤهبة المهمة وتجنبها لاتزال نسبة حدوث سرطان القولون ثابته وفي تزايد في كثير من مناطق العالم [20].
يبدأ سرطان القولون عندما تنحرف عملية الاستبدال الطبيعي للخلايا المبطنة حيث تحدث أخطاء في انقسام الخلايا المخاطية بشكل متكرر لأسباب غير مفهومة جيدًا تحدث أحيانًا أخطاء تخرج من أنظمة الاصلاح الخاصة بنا عندما يحدث هذا، تبدأ هذه الخلايا بالانقسام بشكل غير طبيعي وبدون تحكم، يمكن أن تؤدي إلى نمو داخل القولون يسمى الاورام الحميدة. تختلف الاورام الحميدة من حيث النوع، ولكن العديد منها عبارة سلائف لحالات سرطانية تنمو ببطء على مدار سنوات ولا تنتشر الأورام الحميدة الى موضع اخر، تؤدي الطفرات الجينية الإضافية إلى زعزعة استقرار الخلايا ويمكن أن تجعل الخلايا أكثر غرابة عندما تغير هذه الأورام السرطانية اتجاهها (تنمو من خلال الأنبوب بدلاً من منتصفه) وتغزو طبقات أخرى من الأمعاء الغليظة (مثل الطبقة تحت المخاطية أو الطبقة العضلية) فتتكون الزائدة السرطانية في معظم الحالات تكون هذه العملية بطيئة وتستغرق ما لا يقل عن 8 إلى 10 سنوات لتتطور من تلك الخلايا الشاذة المبكرة إلى سرطان صريح [40].
يرتبط خطر الإصابة بهذا السرطان بالعادات الغذائية السيئة والتدخين والأمراض الالتهابية المعوية والأورام الحميدة والعوامل الوراثية والشيخوخة [39]. وانخفاض ممارسة التمارين البدنية والسمنة [41].
السرطان بشكل عام وسرطان القولون والمستقيم بشكل خاص مرض معقد للغاية يجب علاجه ليس فقط بسبب قدرته على عدم تمييزه من قبل الجهاز المناعي ولكن أيضًا بسبب قدرته على الخلود والاستمرار في الانقسام إلى ما لا نهاية، يتوفر عدد من العلاجات لمرضى السرطان بما في ذلك أولئك المصابون بسرطان القولون والمستقيم حسب مرحلة السرطان ودرجة المضاعفات كل العلاجات لها معدل نجاح خاص بها وقيودها، تعتمد فعالية العلاج على معدل بقاء المرضى على قيد الحياة ومستوى التكرار [42].
إن التشخيص المبكر لسرطان القولون عن طريق طرق الفحص والتقنيات الجراحية الجديدة سيؤدي إلى نتائج أفضل في معدلات البقاء على قيد الحياة [41].
تشمل العلاجات الرئيسية لسرطانات القولون والمستقيم في مراحل متقدمة العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج الموجه والجراحة [37]. ومن خلال العلاج المناعي والعلاج بالمكملات الغذائية على الرغم من وجود العديد من الخيارات المتاحة لعلاج هذا السرطان إلا أن معدلات النجاح ليست مشجعة للغاية عند استخدامها وحدها حيث تظهر المضاعفات الثانوية في جميع هذه العلاجات تقريبًا لتعظيم الآثار العلاجية في المرضى تعتبر الأساليب التجميعية ضرورية [42].
اكدت نتائج الدراسة الحالية تأثيرات مستخلص العكبر الايثانولي على خط خلايا سرطان القولون في الانسان باستعمال ستة تراكيز متسلسلة للمستخلص الايثانولي هي (1000، 500، 250، 125، 62.5، 31.25) ملغم/ مل لفترة زمنية من التعريض (24)، ساعة حيث حسبت السمية اعتماداً على حساب معدل النسبة المئوية لتثبيط الخلايا (Inhibition Rate) بعد تعريض الخلايا لمستخلص العكبر الايثانولي ومقارنته بالسيطرة حيث يزداد تأثير العكير المضاد للسرطان (التأثير السمي للخلايا السرطانية) بزيادة التركيز وكما مبين في الشكل (1) (2).

شكل (1) يوضح تاثير المستخلص الايثانولي للعكبر مقارنة بـ Control على خط خلايا سرطان القولون.

(1000 µg/ml) (31.25 µg/ml) Control
شكل (2) السيطرة والمعاملة بتركيز(31.25 µg/ml) و (1000 µg/ml)
References
[1] A. F. Wali, A. Mushtaq, M. U. Rehman, S. Akbar, and M. H. Masoodi, “Bee Propolis ( Bee ’ S Glue ): a Phytochemistry Review,” vol. 4, no. 4, pp. 5–9, 2017, doi: 10.22159/jcr.2017v4i4.20135.
[2] V. V Giri, “OPPORTUNITIES OF THE USE OF PROPOLIS IN ANIMAL BREEDING,” Int. J. Curr. Innov. Res., vol. 4, no. 4, pp. 1137–1140, 2018, doi: 10.24327/IJCIR.
[3] أ. د. م. م. خطاب and د. ا. ا. نوار, تربية النحل ومنتجاته (التكنلوجيا الحيوية لمنتجات نحل العسل). المشروع القومي لمكافحة امراض النحل وافاته, 2012.
[4] I. Alfahdawi, “Effect of Propolis on Fungal Infection for Denture Wearers and Dry Soket,” Tikrit J. Dent. Sci., vol. 5, pp. 33–39, 2017.
[5] A. A. Righi, G. Negri, and A. Salatino, “Comparative chemistry of propolis from eight brazilian localities,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 14, 2013, doi: 10.1155/2013/267878.
[6] I. Alfahdawi, العسل والعكبر ومنافعهما الطبية, no. June. https://www.researchgate.net/publication/322233607, 2018.
[7] H. Doğan, S. Silici, and A. A. Ozcimen, “Biological Effects of Propolis on Cancer,” Turkish J. Agric. – Food Sci. Technol., vol. 8, no. 3, pp. 573–579, 2020, doi: 10.24925/turjaf.v8i3.573-579.2939.
[8] K. Ramanauskiene, A. M. Inkeniene, V. Petrikaite, and V. Briedis, “Total phenolic content and antimicrobial activity of different lithuanian propolis solutions,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 5, 2013, doi: 10.1155/2013/842985.
[9] U. Czyzewska, K. Siemionow, I. Zareba, and W. Miltyk, “Proapoptotic activity of propolis and their components on human tongue squamous cell carcinoma cell line (CAL-27),” PLoS One, vol. 11, no. 6, pp. 1–14, 2016, doi: 10.1371/journal.pone.0157091.
[10] A. Rebiai, المساهمة في دراسة الفعالية المضادة للاكسدة لمستخلصات بروبوليس جنوب الجزائر بالطرق الكيميائية والكهروكيميائية, no. September 2012. الجزائر, 2012.
[11] S. Bogdanov, “Propolis: Origine, Production, Composition,” in The Propolis Book, no. June, 2016, pp. 1–21.
[12] W. Wiȩckiewicz, M. Miernik, M. Wiȩckiewicz, and T. Morawiec, “Does propolis help to maintain oral health?,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 8, 2013, doi: 10.1155/2013/351062.
[13] D. Sardana, K. Indushekar, S. Manchanda, B. G. Saraf, and N. Sheoran, “Role of propolis in dentistry: Review of the literature,” Focus Altern. Complement. Ther., vol. 18, no. 3, pp. 118–125, 2013, doi: 10.1111/fct.12034.
[14] K. Basista, “Allergy to Propolis in Beekeepers-A Literature Review,” Occup. Med. Heal. Aff., vol. 01, no. 01, pp. 8–11, 2013, doi: 10.4172/2329-6879.1000105.
[15] V. R. Pasupuleti, L. Sammugam, N. Ramesh, and S. H. Gan, “Honey, Propolis, and Royal Jelly: A Comprehensive Review of Their Biological Actions and Health Benefits,” Hindawi Oxidative Med. Cell. Longev., vol. 2017, p. 21, 2017, doi: 10.1155/2017/1259510.
[16] K. Wolska, A. Górska, K. Antosik, and K. Ługowska, “Immunomodulatory effects of propolis and its components on basic immune cell functions,” Indian J. Pharm. Sci., vol. 81, no. 4, pp. 575–588, 2019, doi: 10.36468/pharmaceutical-sciences.548.
[17] M. Žilius, K. Ramanauskiene, and V. Briedis, “Release of propolis phenolic acids from semisolid formulations and their penetration into the human skin in vitro,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 7, 2013, doi: 10.1155/2013/958717.
[18] J. B. Daleprane and D. S. Abdalla, “Emerging roles of propolis: Antioxidant, cardioprotective, and antiangiogenic actions,” Hindawi publishing corporation Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2013. p. 8, 2013, doi: 10.1155/2013/175135.
[19] أ. د. م. ا. الموصلي, نباتات طبية مضادة للسرطان. العراق: دار ابن الارثير للطباعة والنشر – جامعة الموصل – العراق, 2013.
[20] م. ق. الابرص, الدليل الشامل حول السرطان. House of Wisdom 2.0 Press, an imprint of Ideas Beyond Borders., 2020.
[21] MOH, “الاحصاءات البيئية للعراق المؤشرات الصحية2019.” Iraq, pp. 1–62, 2020.
[22] P. Vit et al., “Use of Propolis in Cancer Research,” Br. J. Med. Med. Res., vol. 8, no. 2, pp. 88–109, 2015, doi: 10.9734/bjmmr/2015/16216.
[23] M. Ben Boulaid-batna, “تأثير مستخلص العكبر على الإجهاد التأكسدي والموت الخلوي الكبدي والكلوي الناتج عن المعادن الثقيلة,” Uniersity Mustapa Ben Boulaid – Banta 2, 2021.
[24] M. Fridlender, Y. Kapulnik, and H. Koltai, “Plant derived substances with anti-cancer activity: From folklore to practice,” Front. Plant Sci., vol. 6, no. OCTOBER, pp. 1–9, 2015, doi: 10.3389/fpls.2015.00799.
[25] J. A. Wargo, S. M. Reddy, A. Reuben, and P. Sharma, “Monitoring immune responses in the tumor microenvironment,” Curr. Opin. Immunol., vol. 41, pp. 23–31, 2016, doi: 10.1016/j.coi.2016.05.006.
[26] S. Koosha, M. A. Alshawsh, L. C. Yeng, A. Seyedan, and Z. Mohamed, “An association map on the effect of flavonoids on the signaling pathways in colorectal cancer,” Int. J. Med. Sci., vol. 13, no. 5, pp. 374–385, 2016, doi: 10.7150/ijms.14485.
[27] V. C. Toreti, H. H. Sato, G. M. Pastore, and Y. K. Park, “Recent progress of propolis for its biological and chemical compositions and its botanical origin,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 13, 2013, doi: 10.1155/2013/697390.
[28] N. T. Betancourt, L. García-Contreras, and T. A. C. Sánchez, “Propolis in Dogs: Clinical Experiences and Perspectives (A Brief Review),” Open J. Vet. Med., vol. 05, no. 01, pp. 11–17, 2015, doi: 10.4236/ojvm.2015.51002.
[29] H. Hakeemullah, M. Anwar, J. Khan, I. Inayatullah, N. Khan, and A. Hakeem, “Anticancer Studies of Extracts and Fractions of Hertia Intermedia,” Al-Nahrain J. Sci., vol. 23, no. 1, pp. 43–46, 2020, doi: 10.22401/anjs.23.1.06.
[30] R. Shubharani, V. Sivaram, and B. R. Kishore, “In-vitro cytotoxicity of Indian bee Propolis on cancer cell lines,” Int. J. Pharma Bio Sci., vol. 5, no. 4, pp. P698–P706, 2014.
[31] P. Olczyk, P. Ramos, M. Bernas, KatarzynaKomosinska-Vassev, J. Stojko, and B. Pilawa, “Application of electron paramagnetic resonance spectroscopy to comparative examination of different groups of free radicals in thermal injuries treated with propolis and silver sulphadiazine,” Hindawi Publ. Corp. Evidence-based Complement. Altern. Med., vol. 2013, p. 11, 2013, doi: 10.1155/2013/851940.
[32] S. Stojanović, S. J. Najman, B. Bogdanova-Popov, and S. S. Najman, “Propolis: Chemical Composition, Biological and Pharmacological Activity – a Review,” Acta Medica Median., vol. 59, no. 2, pp. 108–113, 2020, doi: 10.5633/amm.2020.0215.
[33] A. A. Berretta, M. A. D. Silveira, J. M. Cóndor Capcha, and D. De Jong, “Propolis and its potential against SARS-CoV-2 infection mechanisms and COVID-19 disease,” Biomed. Pharmacother., vol. 131, no. August, p. 16, 2020, doi: 10.1016/j.biopha.2020.110622.
[34] D. Sawicka, H. Car, M. H. Borawska, and J. Nikliński, “The anticancer activity of propolis,” Folia Histochem. Cytobiol., vol. 50, no. 1, pp. 25–37, 2012, doi: 10.5603/FHC.2012.0004.
[35] D. Campoccia et al., “Exploring the anticancer effects of standardized extracts of poplar-type propolis: In vitro cytotoxicity toward cancer and normal cell lines,” Biomed. Pharmacother., vol. 141, p. 10, 2021, doi: 10.1016/j.biopha.2021.111895.
[36] E. Szliszka and W. Krol, “Polyphenols isolated from propolis augment TRAIL-induced apoptosis in cancer cells,” Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2013. p. 10, 2013, doi: 10.1155/2013/731940.
[37] N. Shanmugam and V. Gurusamy, “Colorectal cancer and its management : Review,” Scigen J. Sci. Technol., vol. 1, no. January 2015, p. 6, 2016.
[38] O. Engin, Colon Polyps and the Prevention of Colorectal Cancer, vol. 56, no. 1 Suppl 1. 2015.
[39] J. J. Granados-Romero et al., “Colorectal cancer: a review,” Int. J. Res. Med. Sci., vol. 5, no. 11, p. 4667, 2017, doi: 10.18203/2320-6012.ijrms20174914.
[40] M. C. Herbst, “Fact Sheet on Testicular Cancer,” 2015. doi: 10.13140/2.1.3134.8008.
[41] A. M. Koc, S. U. Celik, and C. Akyol, “Colon Cancer,” in Intechopen, 2019, pp. 1–26.
[42] J. Mishra et al., “Prospective of colon cancer treatments and scope for combinatorial approach to enhanced cancer cell apoptosis,” Crit. Rev. Oncol. Hematol., vol. 86, no. 3, pp. 232–250, Jun. 2013, doi: 10.1016/J.CRITREVONC.2012.09.014.