University of Kerbala
د . اشواق كاظم عبيد
م.م. ياسمين مع الله جفات
كلية التربية للعلوم الصرفة / قسم علوم الحياة
لا يزال السرطان يمثل أكبر سبب للوفيات في العالم ويودي بحياة أكثر من 6 ملايين شخص كل عام. [1] لم يتم العثور على العلاج الكيميائي للسرطان ليكون آمنًا بسبب الآثار الجانبية للأدوية على الأنسجة السليمة، من بين الأنواع العديدة من أدوية العلاج الكيميائي ، يشيع استخدام دوكسوروبيسين (أدرياميسين) ويأتي ضمن مجموعة أنثراسيكلين من المضادات الحيوية. مشتق من بكتريا Streptomyces peucetius. [2] الأنثراسيكلين ، بما في ذلك دوكسوروبيسين (DOX) ، الذي تم اكتشافه منذ ما يقرب من نصف قرن ، يعتبر العمود الفقري لخطط العلاج الكيميائي المنقذة للحياة [1]. بعد فترة وجيزة من إدخالها ، لوحظت سمية القلب والأوعية الدموية والإبلاغ عنها [3]. على الرغم من استخدام هذه الفئة من الأدوية ودراستها لعقود من الزمن ، إلا أن التسبب في السمية القلبية لا يزال غير مفهوم تمامًا، الدوكسوروبسين فعال للغاية ضد مجموعة واسعة من السرطانات ويستخدم بشكل أساسي في علاج الأورام اللمفاوية وسرطان الدم والأورام الصلبة الأخرى مثل سرطان المبيض والثدي والرئة والغدة الدرقية وما إلى ذلك. [4] على غرار الآثار الضارة للعوامل الأخرى المضادة للسرطان ، فإن دوكسوروبيسين له سمية خلوية خاصة به تعتمد على الجرعة على القلب والأعضاء الأخرى.[5]و يمكن أن يؤدي موت الخلايا المبرمج الناجم عن الدوكسوروبيسين إلى تأثيرات علاجية وسميات [6]. على الرغم من الفعالية الجيدة للدوكسوروبيسين ، فإن السمية القلبية هي أحد الآثار الجانبية الخطيرة بعد العلاج. بالإضافة إلى ذلك ، من المحتمل أن تسبب الأنثراسيكلين تساقط الشعر وكبت النخاع وتقرحات الفم [7].
دوكسوروبيسين هو أحد أكثر الأدوية المضادة للسرطان استخدامًا ] [8. يعد تطور السمية القلبية العامل المحدد الرئيسي لهذا الدواء. على سبيل المثال ، في دراسة أجريت على 399 مريضًا ، كان معدل حدوث قصور القلب الاحتقاني من المرضى الذين تناولوا دوكسوروبيسين بجرعات عالية> 18 ٪ [9] . إن آليات اعتلال عضلة القلب الناجم عن دوكسوروبيسين ليست مفهومة تمامًا ، ولكن هناك مجموعة قوية من الأدلة تشير إلى أن الإجهاد التأكسدي والتهاب القلب متورطان ( 10 )
تلقت السمية القلبية التي يسببها DOX اهتمامًا متزايدًا منذ اكتشاف DOX في عام 1969 وبداية استخدامه السريري في أوائل السبعينيات [11]. على الرغم من الأهمية العلاجية لـ DOX كأحد أكثر الأدوية المضادة للسرطان المتاحة فعالية ، والتي تم استخدامها في التجارب السريرية لأكثر من أربعة عقود ، إلا أن استخدامها مقيد بشدة بسبب جرعاتها المحدودة والسمية القلبية التي لا رجعة فيها [12] ويمكن أن تكون المظاهر السريرية للتسمم القلبي الناجم عن عقار DOX حادة ومزمنة, ومع ذلك ، هناك تباين واسع في تواتر السمية القلبية التي يسببها Doxorubicin[13] أن التأثيرات الحادة في القلب يمكن السيطرة عليها سريريًا ويمكن عكسها في كثير من الأحيان ، وتحدث في 11 ٪ من المرضى خلال فترة زمنية قصيرة بعد بدء العلاج, تشمل التأثيرات الحادة عدم انتظام ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم والعديد من التغيرات في تخطيط القلب [13] ،التي تختفي بمجرد توقف العلاج [14] وأن التأثيرات المزمنة لـ DOX تحدث فقط في 1.7 ٪ من المرضى الذين يخضعون لعلاج DOX وأن مؤشر الوفيات يبلغ 50 ٪. التأثيرات القلبية المزمنة التي يسببها DOX تعتمد على الجرعة وتبلغ ذروتها في قصور القلب الاحتقاني]15 [
تم توثيق أن إعطاء DOX المزمن للفئران لمدة 7 أسابيع أدى إلى تضخم القلب [16] تم تأكيد هذه النتائج من خلال دراسات في المختبر أظهرت أن DOX يحفز تضخم عضلات القلب في خلايا عضلة القلب الأولية للمواليد الجدد [17], كما وجدت العديد من الدراسات الرئيسية أن الآثار الضارة للدوكسوروبيسين على خلايا عضلة القلب هي من خلال تعطيل وظيفة الميتوكوندريا وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، مثل بيروكسيد الهيدروجين ، والأكسيد الفائق وجذور الهيدروكسيل [18]الخلايا العضلية القلبية أكثر عرضة للتلف الناجم عن الجذور الحرة الناجم عن دوكسوروبيسين لأن هذه الخلايا تحتوي على مستويات منخفضة نسبيًا من إنزيمات مضادات الأكسدة مثل ديسموتاز الفائق (SOD) والكاتلاز [19]، والتي توفر الحماية عن طريق تحويل بيروكسيد الهيدروجين إلى ماء وأكسجين. وبالتالي ، يمكن منع السمية القلبية التي يسببها دوكسوروبيسين عن طريق إخماد ROS الناتج عن دوكسوروبيسين في عضلات القلب [20].
[1] .Grein A, Spalla C, Di Marco A, Canevazzi G.(1963). Descrizione e classificazione di un attinomicete (streptomyces peucetius sp. nova) produttore di una sostanza ad attivita antitumorale-La Daunomicina. Giorn Microbiol.;11:109–18.
[2]. Bonadonna G, Monfardini S, De Lena M, Fossati-Bellani F.(1969). Clinical evaluation of adriamycin, a new antitumour antibiotic. Br Med J.;3:503–6 .
[3] Herman EH, el-Hage AN, Ferrans VJ, Ardalan B.(1985). Comparison of the severity of the chronic cardiotoxicity produced by doxorubicin in normotensive and hypertensive rats. Toxicol Appl Pharmacol;78:202–14.
[4]. Gianni L, Salvatorelli E, Minotti G. Anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients: Synergism with trastuzumab and taxanes. Cardiovasc Toxicol. 2007;7:67–71.
[5]. Naiyara A, Abdul E, Ali AA, Ahmed RA. Simavastatin cardioprotective effect in doxorubicin induced cardiotoxicity in rats. J Basic Appl Sci. 2010;6:29–38.
[6].Tam K. The roles of doxorubicin in hepatocellular carcinoma. ADMET and DMPK. 2013;1:29–44.
[7].Subedi RK, Kang KW, Choi HK. Preparation and characterization of solid lipid nanoparticles loaded with doxorubicin. Eur J Pharm Sci. 2009;37:508–513.
[8].Montero J, Morales A, Llacuna L, et al. Mitochondrial cholesterol contributes to chemotherapy resistance in hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2008; 68: 5246–56.
[9].Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Adriamycin-induced heart failure: mechanism and modulation. Mol Cell Biochem 2000; 207: 77–86.
[10] Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185–229.
[11] Weiss, R(1992) . The anthracyclines: will we ever find a better doxorubi- cin? Semin. Oncol., 19, 670-686.
[12] Mitry, M. A. and Edwards, J. G. (2016) ‘Doxorubicin induced heart failure: Phenotype and molecular mechanisms’, IJC Heart and Vasculature. Elsevier B.V., 10, pp. 17-24. doi: 10.1016/j.ijcha.2015.11.004.
[13] Lefrak, E.A.; Pitha, J.; Rosenheim, S.; Gottlieb, J.A.( 1973). A clinicopa-thologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer, , 32,302-314.
[14] von Hoff, D.D.; Layard, M. W.; Basa, P.; Davis, H.L. Jr.; von Hoff, A.L.; Rozencweig, M.; Muggia, F.M.( .(1979 Risk factors for doxorubicin- induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 91, 710-717.
[15] von Hoff, D.D.; Layard, M. W.; Basa, P.; Davis, H.L. Jr.; von Hoff,A.L.; Rozencweig, M.; Muggia, F.M. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 1979, 91, 710- 717.
[16] Sun, X.; Zhou, Z.; Kang, Y.J. Attenuation of doxorubicin chronic toxicity in metallothionein-overexpressing transgenic mouse heart. Cancer Res., 2001, 61, 3382-3387.
[17] Tu, V.C.; Bahl, J.J.; Chen, Q.M. Signals of oxidant-induced car- diomyocyte hypertrophy: key activation of p70 S6 kinase-1 and phosphoinositide 3-kinase. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300,1101-1110.
[18] Pereira GC, Silva AM, Diogo CV, Carvalho FS, Monteiro P, Oliveira PJ (2011). Drug induced cardiac mitochondrial toxicity and protection: from doxorubicin to carvedilol. Curr Pharm Des 17: 2113–2129.
[19] Kalyanaraman B, Joseph J, Kalivendi S, Wang S, Konorev E, Kotamraju S (2002). Doxorubicin-induced apoptosis: implications in cardiotoxicity. Mol Cell Biochem 234–235: 119–124.
[20] Kaiserova H, Simunek T, van der Vijgh WJ, Bast A, Kvasnickova E (2007). Flavonoids as protectors against doxorubicin cardiotoxicity: role of iron chelation, antioxidant activity and inhibition of carbonyl reductase. Biochim Biophys Acta 1772: 1065–1074.
