عقار الدوكسوروبسينDoxorubicin drugs

د . اشواق كاظم عبيد
م.م. ياسمين مع الله جفات
كلية التربية للعلوم الصرفة / قسم علوم الحياة

يعد السرطان أحد الأمراض التي تهدد الحياة في جميع أنحاء العالم [1]. ساهم نقص الوعي وعوامل العلاج الكيميائي الفعالة في زيادة حالات الإصابة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. العادات الغذائية السيئة ، والشيخوخة ، والعوامل البيئية ، وسلوكيات نمط الحياة تساهم أيضًا في زيادة عدد حالات الإصابة بالسرطان [2] البحث عن علاجات فعالة لأنواع السرطان المختلفة مثل الأنثراسيكلينات حاجة ملحة ومستمرة فعقار Doxorubicin ، المعروف أيضًا باسم adriamycin ، هو أحد المشتقات التي تم استخلاصها من بكتريا ‏peucetius Streptomyces في أواخر الستينيات بعد البيراروبيسين pirarubicin ، والداونوروبيسين daunorubicin، والإبيروبيسين epirubicin ، والإيداروبيسين idarubicin ، والأكلاروبيسين aclarubicin (مشتقات الأنثراسيكلين) [3،4]. يعتبر عقار (DOX) أحد أكثر المركبات المضادة للسرطان استخدامًا من فئته ، جنبًا إلى جنب مع الإبيروبيسين بسبب تأثيره المضاد للأورام ضد معظم أنواع السرطان مثل سرطان الثدي والرئة وسرطان الدم والدماغ والأورام اللمفاوية،المركبات الأخرى من فئة الأنثراسيكلين مثل إيداروبيسين وداونوروبيسين نشطة في الغالب ضد سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم [5].عقار الدوكسوروبسين هو أحد أنواع المضادات الحياتية المستخدمة في علاج انواع مختلفة من الأورام السرطانية ، ويعطي هذا العقار لون برتقالي إلى احمر في الظروف المتعادلة ( 7= pH) ويعطي لون أحمر في ظل الظروف الحمضية (pH=5) ولون ازرق في ظل الظروف القاعدية (9 =pH)، و يمتلك الدواء القدرة على الذوبان في الماء والميثانول والكحول ، وهو غير مستقر في درجات الحرارة العالية ، ويتأثر بأشعة الشمس المباشرة ، وله امتصاص عالي ، ويكون تركيزه الأمثل هو 1 ملغم /مل ويجب استخدامه في غضون 24 ساعة بعد التحضيرو يبلغ معدل انتشار دوكسوروبيسين في البلازما( 700-1100) ملم ، وله قدرة عالية على الانتشار السريع في الدم ، وقابلية عالية على الارتباط ببروتينات البلازما بنسبة 70٪.و يتم استقلابه في الكبد وإفرازه بما يقرب من (4-5٪) من البول بعد 5 أيام ، مما يجعل البول أحمر اللون ويتراكم باقي الدواء في الأنسجة وله آثار ضارة تراكمية في بعض أعضاء الجسم[6]. لا تزال طريقة عمل دوكسوروبيسين غير مفهومة جيدًا ، ومع ذلك ، هناك عمليات معينة مثل تثبيط انزيم توبويزوميراز ((Topoisomerase II، وإطلاق السايتوكروم c من الميتوكوندريا ، وفصل الحمض النووي ، وتوليد الجذور الحرة التي تؤدي إلى الإجهاد التأكسدي المرتبط بتأثيرات دوكسوروبيسين السامة للخلايا [7]. اذ ترتبط جميع العمليات المذكورة أعلاه بعمل الدوكسوروبيسين كما أظهرت دراسة أن الدوكسوروبيسين يعطل ارتباط الميتوكوندريا والحمض النووي ، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية[8] يعد Topoisomerase II مسؤولاً عن بقاء الخلية السرطانية وانقسامها وبالتالي فإن تسممها الذي يؤدي إلى تلف الحمض النووي أمر حيوي لأن الخلايا السرطانية أكثر عرضة لتكسر الحمض النووي من الخلايا السليمة ويكون عمل الدوكسوروبيسين هي قدرته على إنتاج كميات متزايدة من أنواع الأكسجين التفاعلي (ROS) مثل بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) وأنيونات الأكسيد الفائق (O2) ، والتي يتم تحويلها إلى جذور حرة (OH) ، مما يؤدي إلى تلف دهون غشاء الخلية والبروتين ، وتلف الحمض النووي الذي يمكن أن يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية عن طريق موت الخلايا المبرمج [4] تؤدي آلية عمل دوكسوروبيسين في علاج أورام المخ إلى إصابة بعض المرضى بضعف الإدراك. ومع ذلك ، فإن هذه الإعاقات المعرفية خفيفة ويمكن عكسها بعد سنة واحدة من العلاج [2،9].يمكن إعطاء دوكسوروبيسين عن طريق الوريد أو في العضلة ،الإعطاء عن طريق الفم ضعيف بسبب التوافر البيولوجي بنسبة 5٪. ، اذ أنه يتراكم بشكل رئيسي في الكبد ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى وظيفة التمثيل الغذائي للعضو، ينتشر بسرعة في الأنسجة ، وهذا التوزيع السريع يطابق الانخفاض السريع في مستويات دوكسوروبيسين في الدم يرتبط الدوكسوروبسين ببروتينات البلازما بنسبة 70٪ [6].يمكن للدوكسوروبسين اختراق الأنسجة بشكل فعال ، في حين أن قدرته على البقاء داخل الخلايا المنواة ترجع إلى خصائصه المحبة للدهون وخصائص ربط الحمض النووي، أن عقار الدوكسوروبيسين ، على الرغم من قدرته العالية على الاختراق ، لا يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغيBlood-Brain Barrier (BBB) وبالتالي فهو غير فعال ضد أورام الجهاز العصبي المركزي، يشير عمر النصف النهائي لـ DOX) 36-24) ساعة إلى أن إزالة دوكسوروبيسين من الأنسجة تستغرق وقتًا أطول بكثير مما يستغرقه امتصاصه. تحتوي الصفراء على نصف المادة التي تفرز ، وما تبقى من العقار يتراكم داخل الانسجة لذلك يمكن أن يعمل العقار على إحداث تأثيرات سلبية في بعض اعضاء الجسم وعادة ما تفرز في غضون 5-7 أيام من العلاج [2] .

المصادر

[1]. Sritharan, S.; Sivalingam, N. A(2021). comprehensive review on time-tested anticancer drug doxorubicin. Life Sci, 278, 119527.
[2]. Tacar, O.; Sriamornsak, P.; Dass, C.R.(2013). Doxorubicin: An update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. J. Pharm. Pharmacol, 65, 157–170.
[3]. Chen, C.; Lu, L.; Yan, S.; Yi, H.; Yao, H.; Wu, D.; He, G.; Tao, X.; Deng, X.(2018). Autophagy and Doxorubicin resistance in cancer. Anti-Cancer Drugs, 29, 1–9.
[4]. Moiseeva, A.A(2019). Anthracycline Derivatives and Their Anticancer Activity. Ineos Open, 2, 9–18.
[5]. Aderibigbe, B.A.; Peter, S.(2019). Ferrocene-Based Compounds with Antimalaria/Anticancer Activity. Molecules, 24, 3604.
[6]. Quiles, J. L.; Ochoa, J. J; Huertas, J. R.; Lopes-Frias, M. and Mataix J (2006).Olive oil and mitochondrial oxidative stress: studies on adriamycin toxicity, physical exercise and ageing. In Quiles JL, CABI Publishing, Oxford, 119-151.
[7]. Hanušová V., Boušová I.,and Skálová L.(2011). Possibilities to increase the effectiveness of doxorubicin in cancer cells killing. Drug Metab. Rev. 43:540–557.
[8]. Jawad B., Poudel L., Podgornik R., Steinmetz N.F., Ching W(2019). Molecular mechanism and binding free energy of doxorubicin intercalation in DNA. Phys. Chem. Chem. Phys,21:3877–3893.
[9]. Zhang, T.; Yan, D.; Yang, Y.; Ma, A.; Li, L.; Wang, Z.; Pan, Q.; Sun, Z.(2016). The comparison of animal models for premature ovarian failure established by several different source of inducers. Regul. Toxicol. Pharmacol, 81, 223–232.