دور الفطريات في تحفيز سرطان البنكرياس

أ.م.د. بان موسى حسن الزبيدي
كلية التربية للعلوم الصرفة

سرطان الغدة القنوي (ويسمى أيضًا سرطان الأقنية) هو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان البنكرياس, يبدأ في البنكرياس من خلايا متخصصة داخل قنوات صغيرة تسمى القنوات الناقلة , يمكن أن يبدأ سرطان الغدد القنوي في أي مكان على طول البنكرياس ، ولكنه عادةً ما يشمل جزء البنكرياس الأقرب إلى الأمعاء الدقيقة (يُسمى أيضًا “الرأس”), السرطان الغدي القنوي هو سرطان شديد العدوانية يمكن أن ينتشر بسرعة إلى الأعضاء المحيطة والكبد يمكن أن يكون قاتلاً في غضون عامين.(1) سرطان الغدة البنكرياسية القنوي (PDAC) هو ورم خبيث للغاية بمعدل بقاء لمدة 5 سنوات بنسبة 9 ٪ يعود سبب ضعف معدل البقاء على قيد الحياة هذا إلى الاكتشاف المتأخر للمرض ، والانتشار المبكر للنقائل ومقاومة معظم العلاجات المتاحة حاليًا (2).
يعد الاكتشاف المبكر والتشخيص الدقيق أمرًا بالغ الأهمية لتحسين النتائج على الرغم من أن العديد من طرق الكشف ، مثل تحليل بروتينات البلازما ، تُستخدم على نطاق واسع في تشخيص الأورام ، إلا أن تأثيرها محدود جدًا على الاكتشاف المبكر لـ PDAC لذلك ، هناك حاجة ماسة للبحث عن العوامل الرئيسية في التسرطن PDAC التي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية للكشف المبكر , ارتبطت العديد من العوامل حتى الآن بزيادة خطر الإصابة بـ PDAC ، وهي التدخين ، وتعاطي الكحول بكثرة ، وداء السكري ، والسمنة ، والتاريخ العائلي والتنوع الجيني الموروث (3). لم تبحث كل هذه الدراسات في الدور المحتمل للجراثيم ، بما في ذلك الفطريات , ومع ذلك ، كشفت ابحاث حديثة لأول مرة أن الفطريات تعزز تكوين الأورام في البنكرياس , توصلت دراسات حديثة إلى أن الفطريات التي تعيش في الأمعاء يمكن أن تنتقل إلى البنكرياس ، مما يؤدي إلى حدوث تغييرات في الخلايا الطبيعية التي يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان, يمكن أن يؤدي هذا الاكتشاف إلى تعزيز الوقاية من سرطان البنكرياس وعلاجه ، والذي عادة ما يكون قاتلًا لأنه غالبًا ما يتم اكتشافه بعد فوات الأوان (4).
وعلى الرغم من وجود العديد من الدراسات الحديثة التي تستكشف العلاقة بين الفطريات وسرطان البنكرياس ، لكن الطبيعة الدقيقة للعلاقة لا تزال غير واضحة. وجدت إحدى الدراسات المنشورة في مجلة PLOS ONE في عام 2017 أن المجتمع الفطري في مايكوبيوم الأمعاء لمرضى سرطان البنكرياس كان مختلفًا بشكل كبير عن الأفراد الأصحاء. كما اضافت الدراسة أن وفرة بعض الفطريات ، مثل Candida albicans و Phoma sp على وجه التحديد تزداد في مرضى سرطان البنكرياس. وفي العام 2019 وجدت دراسة أخرى نُشرت في مجلة Natural , أن أورام البنكرياس تحتوي على مستويات أعلى من الفطريات مقارنة بالأنسجة السليمة المحيطة. ووجدت الدراسة أيضًا أن وجود بعض الفطريات مثل Malassezia limits كان مرتبطًا بنتائج بقاء أقل في مرضى سرطان البنكرياس ، ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن هذه الدراسات لا تثبت وجود علاقة سببية بين الفطريات وسرطان البنكرياس. من الممكن أن تكون التغييرات في المجتمع الفطري نتيجة لسرطان البنكرياس وليست عاملاً مساهم. كما وجدت دراسة نُشرت في مجلة Cancer Research في عام 2019 أن وجود بعض الفطريات ، مثل Aspergillus niger و Penicillium chrysogenum ، كان مرتبطًا بنتائج بقاء أسوأ في مرضى سرطان البنكرياس. وفي دراسة أخرى نُشرت في مجلة Gut في عام 2018 وجد أن وفرة بعض الفطريات مثل Malassezia limits و Candida Tropis ، زادت بشكل ملحوظ في مرضى سرطان البنكرياس مقارنة بالأفراد الأصحاء. ووجدت الدراسة أيضًا أن وجود هذه الفطريات كان مرتبطًا بخصائص الورم الأكثر عدوانية. كما ناقش مقال نُشر في مجلة Cancer Letters في عام 2020 الآليات المحتملة التي يمكن للفطريات من خلالها المساهمة في تطور سرطان البنكرياس وتطوره, اقترح المؤلفون أن الفطريات يمكن أن تحفز الالتهاب المزمن ، وتضعف جهاز المناعة ، وتعزز تكوين الأوعية الدموية والغزو, في حين أن الأسباب الدقيقة لسرطان البنكرياس لا تزال غير واضحة ، فقد أدرك بعض الباحثين في هذا المجال أن الفيروسات والبكتيريا والطفيليات يمكن أن تساعد في تحفيز أورام البنكرياس. بينما أظهرت الدراسات السابقة أن البكتيريا تنتقل من الأمعاء إلى البنكرياس ، فإن الدراسات الجديدة هي الأولى التي تؤكد أن الفطريات أيضًا تقوم بهذه الرحلة ، وأن التغيرات السكانية الفطرية ذات الصلة تعزز بدء الورم ونموه ” (5). وفي دراسة أخرى راقب باحثون انتقال الفطريات من الأمعاء إلى البنكرياس في الفئران التي كانت تعاني بالفعل من أورام البنكرياس , في تلك التجارب ، وجد الباحثون أن علاج القوارض بعقار مضاد للفطريات قلل من وزن الأورام من 20٪ إلى 40٪ خلال 30 أسبوعاً.
كما صنف الفريق البحثي أنواع الفطريات في أنبوب الفئران المصابة أو غير المصابة بسرطان البنكرياس. حتى أنهم وضعوا علامات على الفطريات بالبروتينات “المتوهجة” لمراقبة انتقال الميكروبات من الأمعاء إلى البنكرياس, ظهرت أنماط معينة ، مع زيادة بعض مجموعات الأنواع الفطرية بمعدل أعلى بكثير في البنكرياس السرطاني مقابل الأنواع غير السرطانية , يُطلق على أحد هذه الأنواع المرتبطة بالسرطان اسم الملاسيزية Malassezia spp ( 6)ز وقد عرفت فطريات الملاسيزية منذ مئات السنين بوجودها على الجلد وفروة الرأس وهي مسؤولة عن قشرة الرأس وبعض أشكال الأكزيما ، لكن الدراسات الحديثة ربطتها أيضًا بسرطان الجلد والقولون والمستقيم.(7) ولاحظ فريق بحثي بجامعة نيويورك في كلية طب الاسنان ان الملاسيزية توجد بكثرة في أورام البنكرياس , لاحظ الفريق أن سرطانات البنكرياس في الفئران نمت بنسبة 20٪ أسرع عندما سمح للملاسيزية بالنمو دون رادع. وقد افترض الباحثون أن الفطريات تحفز نمو السرطان من خلال التأثير على آليات الجهاز المناعي التي تؤدي إلى نمو غير طبيعي للأنسجة.(8). وبرغم ان هذه الدراسات تشير إلى وجود علاقة محتملة قوية بين الفطريات وسرطان البنكرياس لكن لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتأكيد هذه النتائج.
Hingorani SR et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer cell 4, 437–450 (2003). [PubMed: 14706336.
Afshar-Kharghan V .The role of the complement system in cancer. The Journal of clinical investigation 127, 780–789, doi:10.1172/JCI90962 (2017). [PubMed: 28248200].
Pereira SP, Oldfield L, Ney A, et al. Early Detection of Pancreatic Cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 ;5:698-710.
Aykut B, Pushalkar S, Chen R, et al. The Fungal Mycobiome Promotes Pancreatic Oncogenesis via Activation of MBL. Nature 2019;574:264-7.
Blackford AL, Canto MI, Klein AP, et al. Recent Trends in the Incidence and Survival of Stage 1A Pancreatic Cancer: A Surveillance, Epidemiology, and End Results Analysis. JNatl Cancer Inst 2020. [Epub ahead of print].
Skalski JH et al. Expansion of commensal fungus Wallemia mellicola in the gastrointestinal mycobiota enhances the severity of allergic airway disease in mice. PLoS Pathog 14, e1007260, doi:10.1371/journal.ppat.1007260 (2018). [PubMed: 30235351].
Yamasaki S, Matsumoto M, Takeuchi O, et al. C-Type Lectin Mincle is an Activating Receptor for Pathogenic Fungus, Malassezia. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:1897-902.
Zambirinis CP et al. TLR9 ligation in pancreatic stellate cells promotes tumorigenesis. J Exp Med 212, 2077–2094, doi:10.1084/jem.20142162 (2015). [PubMed: 26481685