أ.د. رشا عبد الأمير جواد
حوراء جاسم محمد علي
كلية التربية للعلوم الصرفة
عقار الاورليستاتOrlistat هو أحد أكثر الأدوية المنحفة الموصوفة لمكافحة السمنة وهو المنحف الوحيد الذي لا يحتاج إلى وصفة طبية والذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء والوكالة الأوروبية للأدوية [1] . و يباع تحت الاسم التجاري زينيكال (Xenical) وهو مشتق طبيعي هيدروجيني مشبع من ليبستاتين يُعرف باسم رباعي هيدروليبستاتين (tetrahydrolipstatin) وهو جزئ معزول من الـ Streptomyces oxytricini، يعمل على تثبيط نشاط الليباز البنكرياسي والمعدي. يعمل عقارألاورليستات عن طريق تثبيط الليباز في المعدة والبنكرياس، اذ يمتلك القدرة على الارتباط بإنزيم الليباز في الجهاز الهضمي، فيمنع ألاورليستات امتصاص حوالي 30٪ من الدهون الغذائية، مما يقلل من كمية الدهون الممتصة، وطرحها في البراز[2] . وبالرغم من فاعليته العلاجية فهويسبب الكثير من الآثار الجانبية خصوصاًعلى الجهاز الهضمي وهي عسر الهضم والإسهال وانتفاخ البطن واضطراب المعدة والإسهال الدهني والبراز الزيتي الرخو وزيادة دهون البول [3] . والنزيف الشرجي، ونزيف المستقيم، والبراز الدموي، والتهاب القولون السيني، والتهاب الرتج وتشنجات العضلات [4] وبما ان ألاورليستات يثبط إنزيم إزالة السموم الرئيسي كاربوكسيل استريز-2، فانه ايضا يزيد خطر الإصابة بأضرار في الكبد والبنكرياس والكلى [5][6] . بالإضافة إلى السمية الكلوية والسمية الكبدية كما أوضحت دراسات سابقة ان الاورليستات سبب إصابة واضحة وشديدة في الكبد والكلى والمخيخ لدى الجرذان [7].
عقار الاورليستات
ويعد الكبد أكبر غدة بالجسم اذ يشكل حوالي (2% – 3%) من وزن الانسان البالغ، اذ يزن ما بين 1 – 2.3 كجم وهو عضو متعدد الفصوص [8] . يعمل الكبد كواجهة رئيسية بين الجهاز الهضمي والدم، باعتباره العضو الذي تتم فيه معالجة العناصر الغذائية الممتصة في الأمعاء الدقيقة قبل توزيعها في جميع أنحاء الجسم ، فوظيفته الأساسية هي المحافظة على التوازن الفسيولوجي للجسم [9] . الكبد معرض بشكل خاص للإجهاد التأكسدي بسبب معدل الأيض المرتفع والتعرض للسموم والمواد الغريبة [10] .
وبما ان الكبد هو المسؤول عن إزالة السموم من الجسم فتعد الأدوية أحد الأسباب الرئيسية لإصابة الكبد، وبالتالي يؤدي التعرض المستمر أو مفرط للمواد الكيميائية السامة إلى إلحاق أضرار بالكبد بسبب إطلاق الجذور الحرة [11] . اذ يؤدي اختلال توازن الأكسدة والاختزال إلى الإجهاد التأكسدي، الذي يؤثر على وظائف الكبد وبالتالي، فإن زيادة الإجهاد التأكسدي يسبب تلفًا تأكسديًا في الدهون والبروتينات والحمض النووي وبالتالي إصابة الكبد بالتلف الحاد ويمكن ان تسبب أنواع ROS ضررًا لجميع أنواع الخلايا الكبدية [10] . اذ يُعتقد أن الإجهاد التأكسدي هو الآلية الرئيسية المسببة للسمية الكبدية في العديد من الأدوية، ويعتبر إنتاج الجذور الحرة ROS واستنزاف المركبات المضادة للأكسدة من أكثر المعايير حساسية للسمية الكبدية الناجمة عن العقاقير[12] .
وتعتبر أمراض الكبد من أكثر الأمراض خطورة، وتنجم بشكل رئيسي عن المواد الكيميائية السامة، اذ تتسبب معظم المواد الكيميائية السامة للكبد في إتلاف خلايا الكبد بشكل رئيسي عن طريق تحفيز بيروكسيد الدهون وغيرها من الأضرار التأكسدية في الكبد [13] . وأيضا بسبب حدوث الاجهاد التاكسدي تتولد الجذور الحرة المسببة لبيروكسيد الدهون والذي يعد احد الأسباب الرئيسية للتلف والانحلال في الخلايا الكبدية وبالتالي خروج الانزيمات الكبدية الموجودة في الخلايا الكبدية الى مجرى الدم نتيجة تضرر اغشية الخلايا وزيادة نفاذيتها وتفتت الخلايا الكبدية وتمدد الجيبانيات وارتشاح هذه الانزيمات الى الدورة الدموية وزيادة تركيزها في مصل الدم [6] ) . كما يمكن تفسير إصابة الكبد الشديدة بعد استهلاك عقار أورليستات إلى نشاط العقارو قدرته على تثبيط إنزيم إزالة السموم الرئيسي في الكبد المعروف باسم كاربوكسي إستراز carboxylesterase-2، والذي يتجلى في ارتفاع إنزيمات مصل الكبد [5] . كما يزيد من احتمالية الإصابة بأضرار خطيرة في الكبد والبنكرياس والكلى [14] . اذ ثبت أن أورليستات يثبط تحلل أسيتات بارا نيتروفينيل في ميكروسومات الكبد من خلال تثبيط ( Carboxylesterase) CES2 كاربوكسيل استريز-2 بشكل قوي. وهذا هو أول دليل على أن تثبيط الهيدرولاز يسبب تفاعلات دوائية .[15]
شكل (1) يبين مصادر الجذور الحرة [16]
كما تؤدي المعاملة بعقار الاورليستات تضرر الخلايا الكبدية وبالتالي الى زيادة الانزيمات الكبدية (AST،ALT،ALT) [17] . وانخفاض مستوى البروتينات والالبومين والكلوبيولين [6] وارتفاع مستويات الدهون البروتينية عالية الكثافة مع انخفاض الكوليسترول والدهون الثلاثية والدهون البروتينية منخفضة الكثافة [18] واثر العقار على مستوى WBC وانخفاض RBC،HB [19] . وزيادة المؤكسدات مثل المالونديهايد MDAوانخفاض مضادات الاكسدة وتضرر واضح في البنية النسجية للكبد [7].
يتضمن هذا الرابط مقدمة بسيطة عن الاورليستات https://www.youtube.com/watch?v=cXYx5Zg6aek
المصادر:-
[1] Koo, H. C., Tan, L. K., Lim, G. P., Kee, C. C., and Omar, M. A. (2023). Obesity and its association with undiagnosed diabetes mellitus, high blood pressure and hypercholesterolemia in the Malaysian adult population: A national cross-sectional study using NHMS Data. International Journal of Environmental Research and Public Health, 20(4): 3058.
[2] Abou-El-Naga, I. F., Said, D. E., Gaafar, M. R., Ahmed, S. M., and El-Deeb, S. A. (2019). A new scope for orlistat: Effect of approved anti-obesity drug against experimental microsporidiosis. Medical Mycology, 57(2): 181-195.
[3] Adeyemi, W. J., Olayaki, L. A., Abdussalam, T. A., Ige, S. F., Okesina, B. K., Abolarin, P. O., … and Opabode, A. O. (2020). Comparative evaluation of the pharmacological value of virgin coconut oil, omega 3 fatty acids, and orlistat in experimental study on obesity with normo/hyper-lipidaemic diet. PharmaNutrition, 13: 100192.
[4] Zhu, J., Hu, M., Liang, Y., Zhong, M., Chen, Z., Wang, Z., … and Yang, C. (2024). Pharmacovigilance analysis of Orlistat adverse events based on the FDA adverse event reporting system (FAERS) database. Heliyon, 10(14).
[5] Ledesma‐Aparicio, J., Mailloux‐Salinas, P., Arias‐Chávez, D. J., Campos‐Pérez, E., Calixto‐Tlacomulco, S., Cruz‐Rangel, A., … and Bravo, G. (2024). Transcriptomic Analysis of the Protective Effect of Piperine on Orlistat Hepatotoxicity in Obese Male Wistar Rats. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 38(11): e70040.
[6] Al-Jubouri, W. Y. A., and Rashid, M. S. (2024). Histological and Physiological evaluation of Hydroxycut and Refit Orlistat hepatotoxicity in male albino rats. Samarra Journal of Pure and Applied Science, 6(3): 169-180.
[7] Kandil, E., and Arisha, S. (2022). Hepatorenal and cerebellar anti-toxic effects of curcumin against Orlistat associated toxicity in obese male albino rats. International Journal of Cancer and Biomedical Research, 6(4):13-30.
[8] Scanlon, V. C., and Sanders, T. (2018). Essentials of anatomy and physiology. FA Davis.
[9] Manco, R., and Itzkovitz, S. (2021). Liver zonation. Journal of hepatology, 74(2): 466-468.
[10] Sharma, P., Nandave, M., Nandave, D., Yadav, S., Vargas-De-La-Cruz, C., Singh, S., … and Behl, T. (2023). Reactive oxygen species (ROS)-mediated oxidative stress in chronic liver diseases and its mitigation by medicinal plants. American Journal of Translational Research, 15(11), 6321.
[11] Yuvaraja, G., Zheng, N. C., Pang, Y., Su, M., Chen, D. Y., Kong, L. J., … and Wen, J. C. (2020). Removal of U (VI) from aqueous and polluted water solutions using magnetic Arachis hypogaea leaves powder impregnated into chitosan macromolecule. International Journal of Biological Macromolecules, 148: 887-897.
[12] Cipriano, M., Pinheiro, P. F., Sequeira, C. O., Rodrigues, J. S., Oliveira, N. G., Antunes, A. M., … and Miranda, J. P. (2020). Nevirapine biotransformation insights: an integrated in vitro approach unveils the biocompetence and glutathiolomic profile of a human hepatocyte-like cell 3D model. International Journal of Molecular Sciences, 21(11):3998.
[13] Singh, P., Prajapati, N., Prajapati, N., Roji, A., and Mishra, S. (2022). Review On Hepatoprotective Properties of Indigenous Medicinal Plants Against Liver Toxicity. World Journal of Pharmaceutical Research, 11:825-842. (2277– 7105).
[14] Uehira, Y., Ueno, H., Miyamoto, J., Kimura, I., Ishizawa, Y., Iijima, H., … and Nakazato, M. (2023). Impact of the lipase inhibitor Orlistat on the human gut microbiota. Obesity Research & Clinical Practice, 17(5), 411-420.
[15] Hirosawa, K., Fukami, T., Nakano, M., and Nakajima, M. (2023). Evaluation of drug-drug interactions via inhibition of hydrolases by orlistat, an anti-obesity drug. Drug Metabolism and Disposition, 51(8): 1016-1023.
[16] Zamora-Perez, A. L., Zúñiga-González, G. M., Gómez-Meda, B. C., Lazalde-Ramos, B. P., Ortiz-García, Y. M., Morales-Velazquez, G., … and Sánchez-Parada, M. G. (2017). Periodontal Disease and Nuclear and Oxidative DNA Damage. In Insights into Various Aspects of Oral Health. IntechOpen.
[17] Brown, S. A., Izzy, M., and Watt, K. D. (2021). Pharmacotherapy for weight loss in cirrhosis and liver transplantation: translating the data and underused potential. Hepatology, 73(5): 2051-2062.
[18] Al-Safo, A. A., and AlDulaimi, L. H. (2022). Effect of Orlistat and aquatic extract of Rosmarinus officinalis leaves in histopathological changes in kidney of albino rat. Iraqi Journal of Veterinary Sciences, 36(2): 393-400.
[19] Zahkouk, S. A., Eid, F. A., Abdelhafez, H. M., and El-Wahsh, A. M. (2019). Effect of Aphanizomenon flos-aquae (AFA) or Orlistat on hyperlipidemic adult male Albino rats. Journal of Medical and Life Science, 1(4): 83-103.
