ألية عمل المضادات الفطرية وعوامل الضراوة في المبيضات

أ.د. بان طه
م.م سهاد خالد صغير
كلية التربية للعلوم الصرفة

المضادات الفطرية Antifungals
المضاد الفطري هو دواء يزيل بشكل انتقائي مسببات الامراض الفطرية من المضيف باقل سمية للمضيف ( Nagoba and Pichare 2020) هي مضادات الفطريات هي الأدوية التي تقتل أو تمنع نمو الفطريات (جمع الفطريات) التي تسبب الالتهابات . وتسمى أيضًا بالعوامل المضادة للفطريات يمكن أن تؤثر الالتهابات الفطرية على: نظام الدورة الدموية. الجهاز التنفسي. الجلد والأظافر ، يمكن أن يؤدي بعضها إلى حالات أكثر خطورة وقد تهدد الحياة مثل التهاب السحايا أو الالتهاب الرئوي. أصبحت مقاومة الأدوية المضادة للفطريات مشكلة متزايدة مع تطوير مجموعة أكبر من العوامل المضادة للفطريات. تكون مقاومة الأدوية لمضادات الفطريات المصنوعة من البوليين دائمًا مقاومة أولية وليست مقاومة ثانوية. أي أن ملامح الحساسية للأنواع مميزة ومتأصلة ، ونادراً ما تتغير استجابةً للتعرض للعامل. على سبيل المثال ، الأنواع المقاومة للأمفوتريسين ب مثل Pseudallescheria boydii و Candida lusitaniae معروفة جيدًا ، ولا يبدو أنها نشأت من التعرض لمضاد الفطريات. على الرغم من عقود من الاستخدام السريري الواسع النطاق للأمفوتريسين ب في عدوى المبيضات البيضاء ، كان تطور المقاومة الثانوية نادرًا للغاية ، في المقابل ، من المعروف أن المقاومة الأولية والثانوية لـ 5-فلوروسيتوزين تحدث لسلالات من أنواع المبيضات ، والتي تعمل كأساس لتقييد استخدام هذا العامل في العلاج المركب مع الأدوية المضادة للفطريات الأخرى.
(Nagoba and Pichare 2020)
المركبات المضادة للفطريات المستخدمة حاليًا في الطب السريري العلاج يمنع التركيب الحيوي لجدار الخلية ، ويتداخل مع ايض الستيرول ، أو تتداخل مع ايض البيريميدين (Perfect 2017)
هناك ثلاث آليات عمل عامة لمضاد الفطريات العوامل: تمزق غشاء الخلية ، تثبيط انقسام الخلية وتثبيط تكوين جدار الخلية .(Myers 2006)
1_تثبيت تكون جدار الخلية
FKS2 و FKS3 [20]. β1-3 إنزيم غلوكان سينثيز هو مركب من ثلاثة بروتينات ، Fks1p و Fks2p و Fks3p ، يستخدم Uridine جلوكوز ثنائي الفوسفات (UDP- جلوكوز) لتخليق β1-3 جلوكان ، وهو مكون مهم في إلى جانب إرغوستيرول ، فإن التركيب الحيوي لجدار الخلية للكانديدا مستهدف أيضًا بمضادات الفطريات المختلفة. جدار الخلية هو الطبقة الخارجية الصلبة للخلية الفطرية وهو خط الدفاع الأول الذي يحمي الخلايا الفطرية من الإجهاد التناضحي. لا تحتوي خلايا الثدييات على جدران خلوية وبالتالي فإن إنزيمات تعد
مسارات التخليق الحيوي لجدار الخلية أهدافًا مهمة لمضادات الفطريات ((Popolo, Gualtieri, and Ragni 2001)[ مضاد الفطريات Echinocandins تستهدف الأدوية جدار الخلية وتشمل الكاسبوفنجين والميكافونجين والأندولافونجين. يستهدفون إنزيم سينسيز جلوكان β1-3 ، والذي يتم ترميزه بواسطة ثلاثة جينات FKS1 و الفطريات جدار الخلية (Douglas 2001). عادة ما تكون هذه الأدوية مبيد للفطريات ويتم اختيارها بشكل شائع لأنها تظهر سمية منخفضة للبشر (Walker, Gow, and Munro 2010). عادة ما يتم إعطاء Echinochandins للمرضى الذين يعانون من اعتدال من المرض الشديد إلى الشديد أو للمرضى الذين سبق تعرضهم Pappas et al. 2009) )
لتداخل مع التخليق الحيوي لجدار الخلية الفطرية لم يكن ناجحًا وفعالًا مثل البنسلين والسيفالوسبورين ضد البكتيريا. تم اكتشاف العديد من المواد الكيميائية تتداخل مع خطوات مختلفة في تركيب جدار الخلية الفطرية مع نشاط مضاد للفطريات ممتاز في المختبر. لسوء الحظ ، ثبت أن تطوير هذه العوامل إلى عقاقير مفيدة أمر صعب للغاية. العديد من تم تطوير هذه العوامل لاستهداف تخليق بيتا جلوكان (Myers 2006)

اضطراب غشاء الخلية
Ergosterol هو مكون الستيرول الرئيسي لأغشية الخلايا الفطرية ، بما في ذلك البلازما و أغشية الميتوكوندريا. من الضروري أن تحافظ الفطريات على بنية ووظيفة هذه الفطريات أغشية. تشكل الستيرولات والشحميات السفينجولية معًا أطوافًا دهنية في غشاء الخلية. هذه الدهون تحتوي الطوافات على العديد من البروتينات المهمة بيولوجيًا ، والتي تشارك في إرسال الإشارات والاستجابة للإجهاد ، التزاوج ، ونقل المغذيات. يتم تحفيز تخليق Ergosterol الحيوي من خلال سلسلة من 25 سلسلة مختلفة الإنزيمات ، يشكل مسار التخليق الحيوي هذا هدفًا مثاليًا للعقاقير بسبب إرغوستيرول هو مادة دهنية مهمة جدًا للفطريات والنباتات ولكنه غير موجود في البشر. تستهدف العديد من الأدوية أيضًا التخليق الحيوي لهذا الدهن أو إرغوستيرول نفسه. and White 2018)(Kodedová and Sychrová 2015) Bhattacharya, Esquivel)
العوامل المضادة للفطريات التي تعطل غشاء الخلية تفعل ذلك عن طريق استهداف ergosterol ، إما عن طريق الارتباط إلى الستيرول ، مما يؤدي إلى تكوين المسام ويسبب تسرب الغشاء (كما هو الحال مع البوليين مضادات الفطريات) ، أو تثبيط تخليق الإرغوستيرول الحيوي (كما يظهر مع العوامل المضادة للفطريات من الآزول). إرغوستيرول مشابه للكوليسترول في الثدييات ، وبالتالي فإن العوامل التي تربط إرغوستيرول قد يكون لها أ التأثير السام للخلايا في الأنسجة المضيفة. يحتوي Ergosterol على رابطين مزدوجين مترافقين ينقصهما ستيرول الثدييات ،(Myers 2006)
تثبيط انقسام الخلية
تؤثر العوامل المضادة للفطريات النيوكليوزيدية على انقسام الخلايا عن طريق استهداف تأثيرات الأنابيب الدقيقة في التكوين المغزل الانقسامي Myers 2006)).
مضادات الفطريات الهامة الأخرى هي تلك التي تستهدف التخليق الحيوي للحمض النووي. كانت هذه في الأصل صُممت في الخمسينيات وهي واحدة من أقدم فئات الأدوية المضادة للفطريات. 5-فلوسيتوزين (5FC) هو مضاد للفطريات يتداخل مع التخليق الحيوي للحمض النووي. تستورد الخلايا الحساسة 5FC عبر إنزيم نفاذية السيتوزين يتم تحويل 5FC إلى 5-فلورويوراسيل (5FU) ، والذي يتم استقلابه إلى 5-فلوروريدين ثلاثي الفوسفات (5FUTP). تم دمج 5FUTP في الحمض النووي الريبي الفطري بدلاً من اليوريدين ثلاثي الفوسفات (UTP) ، مما يؤثر على ترجمة البروتين. بدلاً من ذلك ، يمكن تحويل 5FU إلى 5-Fuorodeoxyuridine monophosphate (5FdUMP) الذي يثبط سينسيز thymidylate ، وهو عنصر مهم إنزيم في التخليق الحيوي للحمض النووي (Vermes, Guchelaar, and Dankert 2000)

عوامل الضراوة Virulence facters
توصف الضراوة او الامراضية بأنها قدرة الكائن الحي على إصابة العائل والتسبب في المرض، ولعوامل الضراوة دور اساسي ومهم في احداث الاصابة وهي تكون اما بشكل تراكيب خلوية او انزيمات معينة او سموم فطرية وترتبط الضراوة بجينات تكتسب او تفقد خلال نمو الكائن الحي حيث تسمح هذه العوامل بتحقيق تكوين المستعمرات مراوغة الجهاز المناعي ومقاومتة تثبيط مناعة الجسم لدخول الخلايا والخروج منها أخذ الغذاء من المضيف حيث تعمل عوامل الضراوة الإفرازية بشكل تآزري لقتل الخلايا المضيفة ، في المضيف تسهل عوامل العصارة الخلوية على الكائن الممرض ( فايروس ، بكتريا ، فطر) الخضوع للتكيف السريع – التحولات الأيضية والفسيولوجية والمورفولوجية وتساعد عوامل الضراوة المصاحبة لغشاء الممرض في الالتصاق والتهرب من الخلية المضيفة. ، (Sharma et al. 2017)، الأمراض الفطرية شديدة ولها معدلات امراضية عالية جدًا وكذلك تصل إلى 60٪ من الوفيات للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالعدوى الفطرية الغازية وذلك بسبب تنوع عوامل الضراوة لديها مثل : حواجز الغشاء وجدار الخلية (CW) ، التحول من الشكل الخميري الى الشكل الخيطي ، وتشكيل الأغشية الحيوية ، ومسار نقل الإشارة ، البروتينات المتعلقة بتحمل الإجهاد ، إنتاج السموم وافراز الانزيمات المحللة للدهون والمحللة للبروتين مثل (proteases, lipases, haemolysins ) (Staniszewska 2020)،(Galocha et al. 2019)

الاغشية الحيوية Biofilms
الأغشية الحيوية الميكروبية عبارة عن تجمعات من الخلايا التي تلتصق بالأسطح الصلبة أو توجد في أسطح بين السوائل والهواء ، وتعتبر الحالة الأكثر شيوعًا لنمو العديد من الأنواع الميكروبية. تتميز الخلايا الموجودة داخل الأغشية الحيوية بخصائص مميزة عن نظيراتها من العوالق (العائمة الحرة) ؛ على سبيل المثال ، غالبًا ما يكونون أكثر مقاومة للأدوية والاضطرابات الجسدية ، تشتهر الأغشية الحيوية بتكوينها على الأجهزة الطبية المزروعة ، بما في ذلك القسطرة وأجهزة تنظيم ضربات القلب وأطقم الأسنان والمفاصل الاصطناعية ، والتي توفر سطحًا وملاذًا لنمو الأغشية الحيوية.(Nobile and Johnson 2015)
يُظهر كل نوع من أنواع المبيضات اختلافات من حيث تكوين الأغشية الحيوية ، وبالتحديد على مستوى شكلها المورفولوجي ، وخصائص المادة خارج الخلية (ECM) extracellular matrix ، والقدرة على منح مقاومة مضادة للفطريات (Seneviratne, Jin, and Samaranayake 2008) يزيد هذا التباين من التحدي المتمثل في إيجاد حل فعال لمواجهة تهديدات الأغشية الحيوية المبيضات باعتبارها مشكلة فريدة من نوعها. في الواقع ، نظرًا لظهور هذه العدوى الفطرية ، هناك حاجة ملحة لإيجاد طرق علاجية مناسبة قد تكون قادرة على علاج المرضى بشكل أكثر كفاءة. يتضمن مسار العثور على هذه العلاجات بالتأكيد دراسة السمات المسببة للأمراض المختلفة لهذه الأنواع مثل تكوين الأغشية الحيوية (Cavalheiro and Teixeira 2018)على الرغم من أن تكوين البيوفيلم ، على الرغم من كونه عملية موجودة في جميع أنواع المبيضات التي تم التركيز عليها أعلاه ، إلا أنه يختلف اختلافًا كبيرًا من نوع لآخر ، وفي الاعتماد على السطح ومكان المضيف وعوامل أخرى. على سبيل المثال ، تُظهر الأغشية الحيوية الناضجة من C. albicans بنية غير متجانسة ، تتكون من حوامل بلاستوفور وخيوط محاطة بـ ECM من مادة عديد السكاريد (Chandra and Kuhn 2001)، توفر ECM بيئة هيكلية للالتصاق بين الخلايا ومع الأسطح المختلفة ، وحاجزًا بين الخلايا في الغشاء الحيوي والبيئة المجاورة (Mitchell, Zarnowski, and Andes 2016) داخل هيكل هذه الأغشية الحيوية عادة ما توجد قنوات مائية تحيط بالمستعمرات الدقيقة (Ramage et al. 2001)
تكوين الشكل الخيطي Filament form formation
التحولات المورفولوجية هي سمة مميزة للخمائر متعددة الأشكال ، بما في ذلك بعض أنواع المبيضات التي تعتبر مسببات أمراض مهمة للإنسان. يمكن عادةً إحداث هذه التغييرات في شكل الخلية بواسطة عدد من المحفزات المختلفة ، بما في ذلك درجة الحرارة ، وتغيرات قيمة الأس الهيدروجيني ، ومستوى الأكسجين ، وتوافر العناصر الغذائية. تركز الأبحاث الحالية حول مورفولوجيا المبيضات بشكل أساسي على انتقال الخميرة إلى الخيوط ، وهو عامل ضراوة رئيسي خاصةً للمبيضات البيضاء (Mayer et al. 2013)، يمكن أن تغير المبيضات البيضاء طريقة نموها بشكل عكسي من خميرة وحيدة الخلية إلى شكل خيطي في وجود إشارات بيئية محفزة مثل حرارة المصل والجسم و قد لوحظ أن الخيوط قادرة على الالتصاق وغزو أنسجة المضيف بشكل أكثر كفاءة من شكل الخميرة (Herrero et al. 1999)، (Kadosh and Johnson 2005)، يمكن أن يؤثر تمايز الشكل أثناء العدوى على كيفية تهرب العامل الممرض من جهاز المناعة وتطور المرض. للتسبب في العدوى الغازية ، تنتقل بعض الفطريات المسببة للأمراض بين أشكال الخميرة والخيوط ، بينما يتسبب البعض الآخر في حدوث عدوى على شكل أشكال مفردة (Dagenais and Keller 2009)، لسمة المميزة لبيولوجيتها هي قدرتها على النمو في أشكال الخميرة ، الكاذب والهايفال. الشكل الخيطي له أهمية دور في إحداث المرض عن طريق غزو الخلايا الظهارية والتسبب في تلف الأنسجة(Sudbery 2011)

تحمل درجات الحرارة Withstand high temperatures
التحمل الحراري هو قدرة الكائن الحي على البقاء والتكاثر في درجات حرارة عالية نسبيًا. تضم المملكة الفطرية أكثر الكائنات الحية حقيقية النواة مقاومة للحرارة ، والتي يمكن للعديد منها أن يتكاثر في درجات حرارة تصل إلى 61 درجة مئوية ، تستطيع الخمائر ان تنمو في نطاق 35 درجة مئوية إلى 40 درجة مئوية ، وهو أمر ضروري من اجل غزو المضيف (Maheshwari, Bharadwaj, and Bhat 2000)

القدرة على الالتصاق The ability of Adherence
ان القدرة على الالتصاق بالأنسجة المضيفة – يعتبر ضروريًا في المراحل المبكرة من الاستعمار وغزو الأنسجة. يتحقق الالتزام من خلال مجموعة من الآليات المحددة (تفاعلات مستقبلات الترابط) وغير المحددة (الشحنة الكهروستاتيكية ، قوى فان دير فال) التي تسمح للخميرة بالارتباط بمجموعة واسعة من أنواع الأنسجة والأسطح غير الحية (Cotter and Kavanagh 2000) ان قدرة الخمائر على الالتصاق بالأسطح المخاطية للأعضاء المضيفة المختلفة كذلك المواد الاصطناعية هي سمة ممرضة مهمة لتلك الفطريات التي تساهم في تطوير العدوى. تختلف هذه الخاصية تبعًا لأنواع الفطريات وهي الأكبر بالنسبة للفطريات البيضاء، تعتمد عملية الالتصاق على الكثير من العوامل المتعلقة بالخلايا الفطرية والخلايا المضيفة بالإضافة إلى الظروف البيئية. ال المواد اللاصقة الرئيسية الموجودة على جدار الخلية الفطرية هي: Als و Epa و Hwp1 ولكن أيضًا Eap1 و Sun41 و Csh1 وربما Hyr1 ؛ إلى عن على التصاق كبير يفرز أيضا الأسبارتيل بروتياز Sap. يحدد باحثون مختلفون مجموعة من الجينات التي تساهم في الالتصاق (Modrzewska and Kurnatowski 2015) ، تمثل القدرة على الالتصاق المرحلة الاولى من مراحل الاصابة وهناك بعض الاختلافات في درجة الالتصاق بين انواع المبيضات حيث ظهرت Candida albicans قدرة اكبر على الالتصاق في الخلايا الظهارية للفم من باقي انواع المبيضات تليها Candida tropicalis ثم C. parapsilosis ويعود ذلك بسبب امتلاكها الفة للخلايا الظهارية وذلك لوجود بقايا α-L-fucose (Lima‐Neto et al. 2011) ، اوضح أن C. albicans يظهر أكبر التصاق البطانة الوعائية ، يليه C. Tropyis و C. krusei ، ثم C. pa ra psilosis و C. glabrata و C. kefyr. ويعود سبب ذلك بأنخفاض قدرة C. glabrata على التصاق بالمواد المتفاعلة ناتج عن نقص الالتصاقات التي تحدث في C. albicans (Fidel Jr, Vazquez, and Sobel 1999).
تكوين الابواغ الكلاميدية Chlamydospore
يعتبر تكوين الكلاميديا أحد خصائص العديد من الأنواع الفطرية ، من بينها الخمائر ثنائية الشكل والممرضة للإنسان والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالخمائر المبيضة البيضاء
.(Böttcher et al. 2016) C. dubliniensis يتم إنتاج الأبواغ الكلاميدية عن طريق العديد من الفطريات وتكون بشكل خلايا متضخمة وسميكة الجدران بأشكال متنوعة وسيتوبلازم مكثف يتشكل داخل او على أطراف الخيوط الفطرية وتظل وظيفتها البيولوجية غير معروفة ومع ذلك ، يتم استخدامها كأداة تشخيص موثوقة (Silva et al. 2012)على الرغم من أن ظهور الأبواغ الكلاميدية في C. albicans بمثابة اختبار تشخيصي ، إلا أنه نادرًا ما توجد هذه التراكيب في المرضى أو الحيوانات المصابة ، كما أن وظائفها المرضية أو البيولوجية لم تتضح بعد (Dujardin, Walbaum, and Biguet 1980)
تكوين انبوب الانبات Germ Tube Formation
يرتبط تكوين الأنبوب الجرثومي بزيادة تخليق البروتين والحمض النووي الريبيوزي . يمكن استخدام وسائط مختلفة مثل مصل بقري الجنين كبديل لمصل الإنسان ،. الأنبوب الجرثومي هو أحد عوامل ضراوة المبيضات البيضاء ، اختبار أنبوب الجرثومة هو اختبار فحص يستخدم لتمييز المبيضات البيضاء عن الخميرة الأخرى. تم الإبلاغ عن تكوين الأنبوب الجرثومي (GT)لأول مرة بواسطة رينولدز وبرود في عام 1956. وبالتالي يُعرف اختبار أنبوب الجرثومة أيضًا باسم ظاهرة رينولدز براود. يمكن تمييز البراعم والخيوط الزائفة عن الأنابيب الجرثومية من خلال الارتباط الضيق في نقطة المنشأ. لا تظهر الأنابيب الجرثومية انقباض عند نقطة المنشأ. عندما تزرع الكانديدا في مصل الإنسان أو الأغنام عند 37 درجة مئوية لمدة 3 ساعات ، فإنها تشكل أنابيب جرثومية ، والتي يمكن اكتشافها باستخدام أفلام KOH الرطبة على أنها خيطية نمو يمتد من خلايا الخميرة. إنه إيجابي للمبيضات البيضاء والمبيضات المبيضات. ما يقرب من 95 – 97 ٪ من المبيضات البيض المعزولة تطور أنابيب جرثومية عند احتضانها في وسط بروتيني. (Sudbery 2011)
يتم تحفيز تكوين الأنبوب الجرثومي بواسطة الأرجينين أو اليوريا أو ثاني أكسيد الكربون بطريقة تعتمد على
efg1.(Ramon, Porta, and Fonzi 1999)
من أجل التكاثر ، يمكن أن تقوم المبيضات البيض تشكيل أنبوب جرثومي يتكون من الخلايا متطاولة ويعد تشكيل الأنبوب الجرثومي حالة انتقالية من الخلايا البرعمية إلى الخلايا الخيطية ، ويمثل مرحلة أساسية للضراوة (Munin et al. 2007) ،
الأنبوب الجرثومي هو نتاج ينتج عن جراثيم الفطريات البوغية أثناء الإنبات. يتمايز الأنبوب الجرثومي وينمو ويتطور عن طريق الانقسام الفتيلي ليخلق خيوطًا جسدية. اختبار الأنبوب الجرثومي هو اختبار تشخيصي يتم فيه تعليق عينة من الجراثيم الفطرية في مصل الحيوان وفحصها بالمجهر للكشف عن أي أنابيب جرثومية. يُشار إليه بشكل خاص في المستعمرات ذات اللون الأبيض أو الكريمي في مزرعة الفطريات ، حيث يشير اختبار أنبوب الجرثومة الإيجابية بقوة إلى المبيضات البيضاء
7_انتاج الانزيمات المحللة Hydrolytic Enzyme Production
المبيضات تفرز العديد من الإنزيمات المتحللة للماء خارج الخلية والتي تعمل كعوامل ضراوة مهمة قمنا بتقييم أربعة أنشطة إنزيمية مختلفة لعزلات المبيضات التي تم الحصول عليها من عدوى مجرى الدم. أنشطة الإنزيم خارج الخلية لهذه المبيضات المعزولة. تم تحديدها بواسطة طريقة اللوحة. تم إنتاج إنزيمات البروتيناز والفوسفوليباز والهيموليزين بواسطة معظم أنواع المبيضات على الرغم من أن سلالات C. krusei و C. glabrata فشلت في إنتاج إنزيم الإستراز أظهر نشاط الهيموليسين بنسبة 89.86٪ من سلالات المبيضات المعزولة ، بينما تم إنتاج إنزيمات أخرى خارج الخلية مثل بروتيناز وفوسفوليباز وإستريز بنسبة 84.72٪ و 55.69٪ و 37.97٪ من السلالات على التوالي (Pandey, Gupta, and Tilak 2018)، هذه الإنزيمات المتحللة بالماء تحلل المكون الخلوي للأنسجة وتسهل بقائها ، التصاقها ، غزوها ، وانتشارها. إن إنزيمات الفوسفوليباز ، والبروتينات ، والليباز ، والإستريز ، والهيموليزين ، وما إلى ذلك ، هي الإنزيمات المتحللة المائية الشائعة. تعتبر إنزيمات التحلل المائي للفوسفوليباز والبروتينيز من أكثر عوامل الضراوة شيوعًا لأنها تساهم في تفاعل الكانديدا مع المضيف. يعمل إنزيم البروتينات على تحطيم البروتين السطحي وتعطيل المناعة المحلية ، مما يؤدي إلى غزو الأنسجة. يعمل إنزيم الفوسفوليباز على تحطيم مكون الفسفوليبيد في غشاء الخلية ، مما يؤدي إلى تلف الخلايا وتحللها مما يزيد من انتشارها (Canela et al. 2018)، (Rossoni et al. 2013) أظهر إنتاج إنزيم الفوسفوليباز والبروتينيز أعلى من سلالات C. albicans، Hemolysin هو الإنزيم الذي يحط من المكون الخلوي في الدم، هذه الخاصية للضراوة من Candida spp. يساعد على اكتساب الحديد عن طريق تحطيم الهيموجلوبين من العائل ويساعد العامل الممرض على الاستمرار والبقاء على قيد الحياة. (Wan et al. 2015)
Reference
Andes, D., and M. Van Ogtrop. 2016. “Characterization and Quantitation of the Pharmacodynamics of Fluconazole in a Neutropenic Murine Disseminated Candidiasis Infection Model.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43(9):2116–20.
Bhattacharya, Somanon, Brooke D. Esquivel, and Theodore C. White. 2018. “Overexpression or Deletion of Ergosterol Biosynthesis Genes Alters Doubling Time, Response to Stress Agents, and Drug Susceptibility in Saccharomyces Cerevisiae.” MBio 9(4):e01291-18.
Böttcher, Bettina, Christine Pöllath, Peter Staib, Bernhard Hube, and Sascha Brunke. 2016. “Candida Species Rewired Hyphae Developmental Programs for Chlamydospore Formation.” Frontiers in Microbiology 7:1697.
Canela, Heliara Maria Spina, Bárbara Cardoso, Lucia Helena Vitali, Harnoldo Colares Coelho, Roberto Martinez, and Marcia Eliana da Silva Ferreira. 2018. “Prevalence, Virulence Factors and Antifungal Susceptibility of Candida Spp. Isolated from Bloodstream Infections in a Tertiary Care Hospital in Brazil.” Mycoses 61(1):11–21.
Cavalheiro, Mafalda, and Miguel Cacho Teixeira. 2018. “Candida Biofilms: Threats, Challenges, and Promising Strategies.” Frontiers in Medicine 5:28.
Chandra, J., and D. M. Kuhn. 2001. “Mukher j Ee PK, Hoyer LL, McCormick T, Ghannoum MA. Biofilm Formation by the Fungal Pathogen Candida Albicans: Development, Architecture, and Drug Resistance.
” J Bacteriol 183:5385–94.
Cotter, Gary, and Kevin Kavanagh. 2000. “Adherence Mechanisms of Candida Albicans.” British Journal of Biomedical Science 57(3):241.
Dagenais, Taylor R. T., and Nancy P. Keller. 2009. “Pathogenesis of Aspergillus Fumigatus in Invasive Aspergillosis.” Clinical Microbiology Reviews 22(3):447–65..
Dujardin, L., Suzanne Walbaum, and J. Biguet. 1980. “Influence de La Concentration Du Glucose et de l’azote Sur La Morphologie de Candida Albicans et La Formation de Ses Chlamydospores Dans Un Milieu de Culture Synthetique.” Mycopathologia 71(2):113–18.
Fidel Jr, Paul L., Jose A. Vazquez, and Jack D. Sobel. 1999. “Candida Glabrata: Review of Epidemiology, Pathogenesis, and Clinical Disease with Comparison to C. Albicans.” Clinical Microbiology Reviews 12(1):80–96.
Galocha, Mónica, Pedro Pais, Mafalda Cavalheiro, Diana Pereira, Romeu Viana, and Miguel C. Teixeira. 2019. “Divergent Approaches to Virulence in C. Albicans and C. Glabrata: Two Sides of the Same Coin.” International Journal of Molecular Sciences 20(9):2345.
Herrero, Ana B., M. Carmen López, Susana García, Axel Schmidt, Frank Spaltmann, José Ruiz-Herrera, and Angel Dominguez. 1999. “Control of Filament Formation in Candida Albicans by Polyamine Levels.” Infection and Immunity 67(9):4870–78.
Kadosh, David, and Alexander D. Johnson. 2005. “Induction of the Candida Albicans Filamentous Growth Program by Relief of Transcriptional Repression: A Genome-Wide Analysis.” Molecular Biology of the Cell 16(6):2903–12.
Kodedová, Marie, and Hana Sychrová. 2015. “Changes in the Sterol Composition of the Plasma Membrane Affect Membrane Potential, Salt Tolerance and the Activity of Multidrug Resistance Pumps in Saccharomyces Cerevisiae.” PLoS One 10(9):e0139306.
Lima‐Neto, Reginaldo G., Eduardo I. C. Beltrão, Patrícia C. Oliveira, and Rejane P. Neves. 2011. “Adherence of Candida Albicans and Candida Parapsilosis to Epithelial Cells Correlates with Fungal Cell Surface Carbohydrates.” Mycoses 54(1):23–29.
Maheshwari, Ramesh, Girish Bharadwaj, and Mahalingeshwara K. Bhat. 2000. “Thermophilic Fungi: Their Physiology and Enzymes.” Microbiology and Molecular Biology Reviews 64(3):461–88.
Mayer, François L. n.d. “Duncan Wilson, and Bernhard Hube.” Candida Albicans 119–28.
Mitchell, Kaitlin F., Robert Zarnowski, and David R. Andes. 2016. “The Extracellular Matrix of Fungal Biofilms.” Fungal Biofilms and Related Infections 21–35.
Modrzewska, Barbara, and Piotr Kurnatowski. 2015. “Adherence of Candida Sp. to Host Tissues and Cells as One of Its Pathogenicity Features.” Annals of Parasitology 61(1).
Munin, Egberto, Ligia Maria Giroldo, Leandro Procopio Alves, and Maricilia Silva Costa. 2007. “Study of Germ Tube Formation by Candida Albicans after Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy (PACT).” Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 88(1):16–20.
Myers, R. 2006. “Antifungal Agents, in Immunizing and Antimicrobial Agents.”
Nagoba, B. S., and Asha Pichare. 2020. Medical Microbiology and Parasitology PMFU 4th Edition-E-Book. Elsevier Health Sciences.
Nobile, Clarissa J., and Alexander D. Johnson. 2015. “Candida Albicans Biofilms and Human Disease.” Annual Review of Microbiology 69:71.
Pandey, Nidhi, Munesh Kumar Gupta, and Ragini Tilak. 2018. “Extracellular Hydrolytic Enzyme Activities of the Different Candida Spp. Isolated from the Blood of the Intensive Care Unit-Admitted Patients.” Journal of Laboratory Physicians 10(04):392–96.
Pappas, Peter G., Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin Jr, Thierry F. Calandra, John E. Edwards Jr, Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, and Luis Ostrosky-Zeichner. 2009. “Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America.” Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 48(5):503.
Perfect, John R. 2017. “The Antifungal Pipeline: A Reality Check.” Nature Reviews Drug Discovery 16(9):603–16.
Popolo, L., T. Gualtieri, and E. Ragni. 2001. “The Yeast Cell-Wall Salvage Pathway.” Sabouraudia 39(1):111–21.
Ramage, Gordon, Kacy Vande Walle, Brian L. Wickes, and José L. López-Ribot. 2001. “Biofilm Formation by Candida Dubliniensis.” Journal of Clinical Microbiology 39(9):3234–40.
Ramon, Ana M., Amalia Porta, and William A. Fonzi. 1999. “Effect of Environmental PH on Morphological Development of Candida Albicans Is Mediated via the PacC-Related Transcription Factor Encoded by PRR2.” Journal of Bacteriology 181(24):7524–30..
Seneviratne, C. J., L. Jin, and L. P. Samaranayake. 2008. “Biofilm Lifestyle of Candida: A Mini Review.” Oral Diseases 14(7):582–90.
Sharma, Aditya Kumar, Neha Dhasmana, Neha Dubey, Nishant Kumar, Aakriti Gangwal, Meetu Gupta, and Yogendra Singh. 2017. “Bacterial Virulence Factors: Secreted for Survival.” Indian Journal of Microbiology 57(1):1–10.
Silva, Sónia, Melyssa Negri, Mariana Henriques, Rosário Oliveira, David W. Williams, and Joana Azeredo. 2012. “Candida Glabrata, Candida Parapsilosis and Candida Tropicalis: Biology, Epidemiology, Pathogenicity and Antifungal Resistance.” FEMS Microbiology Reviews 36(2):288–305.
Sobel, Jack D. 1997. “Vaginitis.” New England Journal of Medicine 337(26):1896–1903.
Staniszewska, Monika. 2020. “Virulence Factors in Candida Species.” Current Protein and Peptide Science 21(3):313–23.
Sudbery, Peter E. 2011. “Growth of Candida Albicans Hyphae.” Nature Reviews Microbiology 9(10):737–48.
Vermes, A., H. J. Guchelaar, and J. Dankert. 2000. “Flucytosine: A Review of Its Pharmacology, Clinical Indications, Pharmacokinetics, Toxicity and Drug Interactions.” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46(2):171–79.
Walker, Louise A., Neil A. R. Gow, and Carol A. Munro. 2010. “Fungal Echinocandin Resistance.” Fungal Genetics and Biology 47(2):117–26..
Wan, Lei, Gang Luo, Haibin Lu, Dongying Xuan, Hong Cao, and Jincai Zhang. 2015. “Changes in the Hemolytic Activity of Candida Species by Common Electrolytes.” BMC Microbiology 15(1):1–7.