اسم الباحث : حيدر خضير جليل
اسم المشرف : أ. مازن عودة حامد
الكلمات المفتاحية : ABCB1 Gene Rivaroxaban Hemorrhagic Atrial Fibrillation
الكلية : كلية الصيدلة
الاختصاص : الادوية والسموم
سنة نشر البحث : 2025
تحميل الملف : اضغط هنا لتحميل البحث
الملخص
يعرف الرجفان الأذيني بأنه اضطراب قلبي شائع يؤدي إلى معدلات مرتفعة من المراضة والوفيات نتيجةً للانسدادات التخثرية. يُوصف عقار ريفاروكسابان، وهو مضاد تخثر فموي مباشر، للوقاية من السكتات الدماغية لدى مرضى الرجفان الأذيني غير الصمامي. حيث انه لا يزال تأثير العوامل الوراثية في الحركية الدوائية والنتائج السريرية لريفاروكسابان لدى المصابين بالرجفان الأذيني غير الصمامي في العراق غير محددة بشكل غير كاف.
هدف الدراسة: هدفت الدراسة إلى فحص العلاقة بين اثنين من تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة (SNPs ABCB1 (rs4728709 G>A and rs4148738 C>T) والأستجابة عقار ريفاروكسابان، ومستويات العلاج في البلازما بعد الاستقرار، وحدوث الاعراض النزفية لدى المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني (AF). بالإضافة إلى ذلك، نقترح بروتوكولًا مخصصًا لإدارة العلاج بمضادات التخثر.
المرضى والاساليب: دراسة مقطعية تقيم المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني (AF) والذين يتلقون عقار ريفاروكسابان في الفترة بين سبتمبر 2024 ومارس 2025 في العراق. جمعت البيانات السريرية والتي شملت المعلومات الديموغرافية، والأمراض المصاحبة، والامتثال للعلاج. قيمت الاختبارات الكيميائية الحيوية لمختلف معايير التخثر (INR، PT)، ووظائف الكبد والكلى (AST، ALT، ALP، S.Creatinin، Urea)، وعدد كريات الدم الكامل (CBC)، وتراكيز البلازما بعد الاستقرار لريفاروكسابان باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC). أجريت تحاليل الجينات لتعدد الأشكال النوكليوتيدية لجين ABCB1 باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل الخاص بالأليل (AS-PCR).
النتائج: شملت هذه الدراسة 100 مريض، 45 ذكراً و55 أنثى، وكان مع أكبر من 46 عاماً، مع انتشار مرتفع للسمنة بنسبة 52%. وكانت توزيع الجينات للمتغير الجيني rs4728709 كالتالي: 72% GG، 13% GA، و15% AA؛ وللـ rs4148738 :26% , CC39 % , CT35% .TT كانت مستويات عقار ريفاروكسابان في البلازما أقل بشكل ملحوظ في الأفراد الذين يحملون الجينات المتنحية (AA للـ rs4728709 وTT للـ rs4148738) مقارنةً بالجينات السائدة (p=0.001). كان للمتغير الجيني rs4148738 ارتباط كبير بحوادث النزيف، بينما لم يظهر rs4728709 أي ارتباط. لوحظت زيادة في إنزيمات الكبد (ALT وAST) في مجموعات جينية معينة، مما يشير إلى تأثير محتمل للعقار على الكبد بناءً على الجينات. علاوة على ذلك، بالرغم من عدم العثور على ارتباط كبير بين تعدد الأشكال الجينية لـ ABCB1 واستجابة العلاج بالريفاروكسابان، إلا أن هنالك تأثيراً جينياً كبيراً في تركيز البلازما للعقار ومخاطر النزيف.
الاستنتاج: أستنتجت الدراسة أن تعدد الأشكال الجينية rs4728709 وrs4148738 في جين ABCB1 يؤثر على مستويات عقار ريفاروكسابان في بلازما للمرضى العراقيين الذين شخصوا بمرض الرجفان الأذيني غير الصمامي، خصوصاً rs4148738 حيث يظهر ارتباطًا ملحوظًا باعراض النزيف.
Influence of ABCB1 Gene Polymorphisms on Rivaroxaban Response and Hemorrhagic Events in Patients with Atrial Fibrillation in Iraq
Abstract
Atrial fibrillation (AF) is a common cardiac arrythmia associated with significant morbidity and mortality due to thromboembolic events. Rivaroxaban, a direct oral anticoagulant (DOAC), is often prescribed to prevent strokes in patients suffering from non-valvular atrial fibrillation (NVAF). Rivaroxaban is a substrate for the transporter protein P-glycoprotein (ABCB1). however, the influence of genetic polymorphism on the pharmacokinetics and clinical outcomes of rivaroxaban in individuals with NVAF in Iraq remains largely unclear.
Aims of Study: This research examines the relationship between two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ABCB1 gene (rs4728709 G>A and rs4148738 C>T) with rivaroxaban response, steady-state plasma concentrations, and the incidence of bleeding events in patients suffering from atrial fibrillation (AF).
Patients and Methods: This cross-sectional study assesses 100 patients with atrial fibrillation (AF) receiving 20 mg rivaroxaban anticoagulation in Iraq between September 2024 and March 2025. Clinical data collected included demographics, comorbidities, and treatment adherence. Biochemical assays evaluated various coagulation parameters International Normalized Ratio (INR), Prothrombin Time (PT), liver and renal functions (Aspartate Aminotransferase (AST), Alanine Aminotransferase (ALT), Alkaline Phosphatase (ALP), Serum Creatinine (S.Cr), Blood Urea), a complete blood count (CBC), and the steady-state plasma concentrations of rivaroxaban using high-performance liquid chromatography (HPLC). Genotyping of ABCB1 SNPs was performed with allele-specific polymerase chain reaction (AS-PCR).
Results: This study involved 100 patients, including 45 males and 55 females, mostly over 46 years old, with a high obesity prevalence of 52%. The genotype distribution for rs4728709 was 72% GG, 13% GA, and 15% AA; for rs4148738, it was 26% CC, 39% CT, and 35% TT. Plasma rivaroxaban levels were markedly lower in homozygous mutants (AA for rs4728709 and TT for rs4148738) compared to wild-type genotypes (p=0.001). The rs4148738 polymorphism had a significant association with bleeding incidents, whereas rs4728709 did not. Increased liver enzymes (ALT and AST) were observed in specific genotype groups, indicating the drug’s potential effect on the liver based on genotype. Additionally, while no significant link was found between ABCB1 polymorphisms and the response to rivaroxaban treatment, there was a significant genetic effect on drug plasma concentrations and bleeding risk.
Conclusions: The polymorphisms rs4728709 and rs4148738 in the ABCB1 gene affect rivaroxaban plasma levels in Iraqi patients diagnosed with non-valvular AF however, the examined SNPs showed no significant impact on the response. The rs4148738 CT heterozygous variant exhibited a noteworthy association with increased risk for bleeding events.
